Liek LM11A-31 spomaľuje progresiu Alzheimerovej choroby v teste
Posledná kontrola: 14.06.2024
Všetok obsah iLive je lekársky kontrolovaný alebo kontrolovaný, aby sa zabezpečila čo najväčšia presnosť faktov.
Máme prísne smernice týkajúce sa získavania zdrojov a len odkaz na seriózne mediálne stránky, akademické výskumné inštitúcie a vždy, keď je to možné, na lekársky partnerské štúdie. Všimnite si, že čísla v zátvorkách ([1], [2] atď.) Sú odkazmi na kliknutia na tieto štúdie.
Ak máte pocit, že niektorý z našich obsahov je nepresný, neaktuálny alebo inak sporný, vyberte ho a stlačte kláves Ctrl + Enter.
V nedávnej štúdii publikovanej v Nature Medicine výskumníci uskutočnili randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu fázy 2a s cieľom preskúmať bezpečnosť a účinnosť LM11A-31 pri liečbe Alzheimerovej choroby (AD) prostredníctvom modulácia receptora neurotrofínu p75 (p75NTR).
AD s neskorým nástupom je najbežnejšou formou demencie, ktorá sa vyznačuje synaptickým zlyhaním, degeneráciou a stratou nervových buniek. Hoci sa dve hlavné liečivá na liečbu AD zameriavajú na akumuláciu abnormálneho amyloid-p alebo tau proteínu, týkajú sa len časti patofyziológie. Ďalším prístupom je zacielenie na receptory a signálne siete, ktoré ovplyvňujú základné biologické dráhy. Predklinické štúdie ukazujú, že modulácia p75NTR novou malou molekulou LM11A-31 znižuje synaptickú stratu spôsobenú amyloidom a patologickým tau.
Popis štúdie
V tejto randomizovanej klinickej štúdii výskumníci skúmali, či LM11A-31 môže spomaliť progresiu Alzheimerovej choroby moduláciou p75NTR u ľudí.
Účastníkom štúdie boli podávané perorálne kapsuly LM11A-31 v dávkach 200 mg a 400 mg alebo placebo v pomere 1:1:1 242 pacientom s miernou až stredne ťažkou astmou počas 26 týždňov. Účastníci mali biologicky potvrdenú Alzheimerovu chorobu (hladina amyloidného β proteínu 42 (Aβ42) v mozgovomiechovom moku pod 550 ng/l alebo pomer Aβ42:β40 pod 0,89), diagnostikovanú podľa McKhannových kritérií, so skóre Mini Psychiatric SE (MMSE) 18 až 26, Skóre geriatrickej škály depresie (GDS) nižšie ako 5,0, skóre modifikovanej Hacinského ischemickej škály (HIS) ≤ 4,0, formálne vzdelanie ≥ 8 rokov a predchádzajúci kognitívny pokles ≥ 6 mesiacov.
Vhodní účastníci užívali inhibítory acetylcholínesterázy (AChEI) alebo čiastočné antagonisty NMDA receptorov ≥ 3 mesiace pred vstupom do štúdie. Neužívali nelegálne lieky, ako sú antipsychotiká, benzodiazepíny, antiepileptiká, sedatíva, centrálne účinné antihypertenzíva, nootropiká (okrem ginkgo biloba) alebo analgetiká obsahujúce opioidy.
Primárnym výsledkom štúdie bola bezpečnosť a znášanlivosť lieku podľa hodnotenia Columbijskej stupnice závažnosti suicidálnych myšlienok a správania (C-SSRS), vitálnych funkcií, krvného tlaku a hematologických parametrov. Na hodnotenie sekundárnych kognitívnych výsledkov sa použili biomarkery štrukturálnej magnetickej rezonancie (sMRI), fluorodeoxyglukózová pozitrónová emisná tomografia (FDG-PET) a biomarkery mozgovomiechového moku (CSF). AD indikátory zahŕňali tau fosforylovaný na Thr181, celkový tau proteín, Ap40, Ap42 a aktivitu AChE. Tím použil individualizovaný neuropsychologický test na posúdenie sekundárnych kognitívnych výsledkov na začiatku, v 12. A 26. Týždni.
Výsledky výskumu
Štúdia zistila, že LM11A-31 bol bezpečný a dobre tolerovaný, bez významných bezpečnostných obáv. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patrili bolesti hlavy, hnačka, eozinofília a zápal nosohltanu, pričom hlavnými dôvodmi vysadenia lieku boli gastrointestinálne problémy a eozinofília. V skupine s 400 mg bolo viac prerušení v porovnaní so skupinami s 200 mg a placebom. MRI neodhalila žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti lieku, vrátane abnormalít súvisiacich s amyloidom. Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami neboli žiadne významné rozdiely v kognitívnych skóre alebo amyloidných abnormalitách.
A. Dvojfaktorové zmiešané modelové analýzy kovariancie skúmali interakcie medzi liečbou (liek alebo placebo) a časom (pred alebo po liečbe). Jednosmerný t-kontrast skúmajúci hypotézu interakcie (liek spomaľuje progresiu v porovnaní s placebom) ukázal, že liečba LM11A-31 spomalila pozdĺžnu degeneráciu (ľavé panely) a hypometabolizmus glukózy (pravé panely) v skupine liečenej liekom (cMRI, n = 127; PET, n = 121), v porovnaní so skupinou s placebom (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxely znázorňujúce túto interakciu sú zobrazené pri nekorigovanom prahu P
LM11A-31 účinne znížila zvýšenie Ap42 a Ap40 v CSF v porovnaní so skupinou s placebom. Liek tiež ukázal pokles strednej ročnej percentuálnej zmeny biomarkera presynaptického proteínu SNAP25 a pokles postsynaptického biomarkera NG, čo naznačuje spomalenie straty presynaptických a postsynaptických spojení. LM11A-31 tiež znížil rast YKL40, čo viedlo k zníženiu skóre MMSE a zvýšeniu skóre ADAS-Cog-13. Liek tiež znížil stratu šedej hmoty v prednom laloku a zadnej parietálnej kôre a znížil metabolizmus glukózy v oblastiach, ako je entorinálny kortex, temporálny kortex, hipokampus, ostrovčekový kortex a prefrontálny kortex.
Záver
Štúdia dospela k záveru, že modulácia p75NTR pomocou LM11A-31 je vhodná pre väčšie klinické štúdie. LM11A-31 spĺňal primárne bezpečnostné kritérium a bol dobre tolerovaný pacientmi s miernymi až ťažkými formami astmy. Výsledky naznačujú potrebu ďalších štúdií s dlhším trvaním liečby na vyhodnotenie uskutočniteľnosti použitia malých molekúl na reguláciu p75NTR ako terapie modifikujúcej ochorenie pri AD. Štúdia zistila, že LM11A-31 významne ovplyvnil niekoľko biomarkerov, vrátane Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG a YKL40, čo naznačuje oslabenie patologického vývoja. Budúce štúdie môžu vyhodnotiť ďalšie ukazovatele zdravia glií.