Hlavné funkčné jednotky kože, ktoré sa podieľajú na hojení kožných defektov a zjazveniu

Existuje veľa adhezívnych molekúl - všetky vytvárajú podpornú sieť, pozdĺž ktorej sa bunky pohybujú, viažu sa na určité receptory na povrchu bunkových membrán a prenášajú si informácie pomocou mediátorov: cytokínov, rastových faktorov, oxidu dusnatého atď.

Bazálny keratinocyt

Bazálny keratinocyt nie je len materskou bunkou epidermy, z ktorej vznikajú všetky nadložné bunky, ale aj mobilným a silným bioenergetickým systémom. Produkuje množstvo biologicky aktívnych molekúl, ako je epidermálny rastový faktor (EGF), inzulínu podobné rastové faktory (IGF), fibroblastové rastové faktory (FGF), rastový faktor krvných doštičiek (PDGF), rastový faktor makrofágov (MDGF), vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF), transformujúci rastový faktor alfa (TGF-a) atď. Po zistení o poškodení epidermy prostredníctvom informačných molekúl sa bazálne keratinocyty a kambiálne bunky potných žliaz a vlasových folikulov začnú aktívne množiť a pohybovať sa pozdĺž dna rany pre jej epitelizáciu. Stimulované detritom z rany, zápalovými mediátormi a fragmentmi zničených buniek aktívne syntetizujú rastové faktory, ktoré podporujú urýchlené hojenie rán.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kolagén

Hlavnou štrukturálnou zložkou spojivového a jazvového tkaniva je kolagén. Kolagén je najbežnejší proteín u cicavcov. Syntetizujú ho fibroblasty v koži z voľných aminokyselín v prítomnosti kofaktora - kyseliny askorbovej a tvorí takmer tretinu celkovej hmotnosti ľudských bielkovín. Obsahuje prolín, lyzín, metionín a tyrozín v malom množstve. Glycín tvorí 35 % a hydroxyprolín a hydroxylyzín po 22 %. Približne 40 % sa nachádza v koži, kde je zastúpený kolagénom typu I, III, IV, V a VII. Každý typ kolagénu má svoje vlastné štrukturálne vlastnosti, preferenčnú lokalizáciu a podľa toho plní rôzne funkcie. Kolagén typu III pozostáva z tenkých fibríl, v koži sa nazýva retikulárny proteín. Vo väčšom množstve je prítomný v hornej časti dermy. Kolagén typu I je najbežnejší ľudský kolagén, tvorí hrubšie fibrily hlbokých vrstiev dermy. Kolagén typu IV je súčasťou bazálnej membrány. Kolagén typu V je súčasťou krvných ciev a všetkých vrstiev dermy, kolagén typu VII tvorí „kotviace“ fibrily, ktoré spájajú bazálne membrány s papilárnou vrstvou dermy.

Základnou štruktúrou kolagénu je tripletový polypeptidový reťazec, ktorý tvorí trojitú špirálovú štruktúru, ktorá sa skladá z alfa reťazcov rôznych typov. Existujú 4 typy alfa reťazcov, ich kombinácia určuje typ kolagénu. Každý reťazec má molekulovú hmotnosť približne 120 000 kDa. Konce reťazcov sú voľné a nezúčastňujú sa na tvorbe špirály, takže tieto body sú citlivé na proteolytické enzýmy, najmä na kolagenázu, ktorá špecificky štiepi väzby medzi glycínom a hydroxyprolínom. Vo fibroblastoch je kolagén vo forme tripletových špirál prokolagénu. Po expresii v medzibunkovej matrici sa prokolagén premieňa na tropokolagén. Molekuly tropokolagénu sú navzájom spojené s posunom o 1/4 dĺžky, fixované disulfidovými mostíkmi a tým získavajú pásovité ryhovanie viditeľné v elektrónovom mikroskope. Po uvoľnení molekúl kolagénu (tropokolagénu) do extracelulárneho prostredia sa zhromažďujú do kolagénových vlákien a zväzkov, ktoré tvoria husté siete a vytvárajú pevnú kostru v derme a hypoderme.

Subfibrily by sa mali považovať za najmenšiu štrukturálnu jednotku zrelého kolagénu ľudskej kože dermis. Majú priemer 3-5 μm a sú špirálovito usporiadané pozdĺž fibrily, ktorá sa považuje za štrukturálny prvok kolagénu 2. rádu. Fibrily majú priemer 60 až 110 μm. Kolagénové fibrily, zoskupené do zväzkov, tvoria kolagénové vlákna. Priemer kolagénového vlákna je od 5-7 μm do 30 μm. Blízko umiestnené kolagénové vlákna sa formujú do kolagénových zväzkov. Vzhľadom na zložitosť štruktúry kolagénu, prítomnosť špirálových tripletových štruktúr spojených krížovými väzbami rôzneho rádu, syntéza a katabolizmus kolagénu trvá dlho, až 60 dní.

V podmienkach poranenia kože, ktoré je vždy sprevádzané hypoxiou, hromadením produktov rozpadu a voľných radikálov v rane, sa zvyšuje proliferačná a syntetická aktivita fibroblastov a tie reagujú zvýšenou syntézou kolagénu. Je známe, že tvorba kolagénových vlákien vyžaduje určité podmienky. Mierne kyslé prostredie, niektoré elektrolyty, chondroitínsulfát a ďalšie polysacharidy teda urýchľujú fibrillogenézu. Vitamín C, katecholamíny, nenasýtené mastné kyseliny, najmä linolová, inhibujú polymerizáciu kolagénu. Samoreguláciu syntézy a degradácie kolagénu regulujú aj aminokyseliny nachádzajúce sa v medzibunkovom prostredí. Polykatión poly-L-lyzín teda inhibuje biosyntézu kolagénu a polyanión poly-L-glutamát ju stimuluje. Vzhľadom na to, že čas syntézy kolagénu prevažuje nad časom jeho degradácie, dochádza v rane k významnej akumulácii kolagénu, ktorý sa stáva základom pre budúcu jazvu. Rozklad kolagénu sa uskutočňuje pomocou fibrinolytickej aktivity špeciálnych buniek a špecifických enzýmov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kolagenáza

Špecifickým enzýmom na rozklad najbežnejšieho kolagénu typu I a III v koži je kolagenáza. Pomocnú úlohu zohrávajú enzýmy ako elastáza, plazminogén a ďalšie enzýmy. Kolagenáza reguluje množstvo kolagénu v koži a jazvovom tkanive. Predpokladá sa, že veľkosť jazvy, ktorá zostáva na koži po zahojení rany, závisí hlavne od aktivity kolagenázy. Produkujú ju epidermálne bunky, fibroblasty, makrofágy, eozinofily a je to metaloproteináza. Fibroblasty, ktoré sa podieľajú na deštrukcii štruktúr obsahujúcich kolagén, sa nazývajú fibroklasty. Niektoré fibroklasty nielen vylučujú kolagenázu, ale aj absorbujú a využívajú kolagén. V závislosti od konkrétnej situácie v rane, stavu makroorganizmu, racionality liečebných opatrení, prítomnosti sprievodnej flóry v zóne poranenia prevládajú buď procesy fibrinogenézy, alebo fibroklasy, teda syntézy alebo deštrukcie štruktúr obsahujúcich kolagén. Ak čerstvé bunky produkujúce kolagenázu prestanú vstupovať do miesta zápalu a staré túto schopnosť stratia, vzniká predpoklad pre akumuláciu kolagénu. Vysoká aktivita kolagenázy v mieste zápalu navyše neznamená, že je to záruka optimalizácie reparačných procesov a rana je poistená proti fibróznym transformáciám. Aktivácia fibrolytických procesov sa často považuje za zhoršenie zápalu a jeho chronizáciu, zatiaľ čo prevaha fibrogenézy sa považuje za jej útlm. Fibrogenéza, čiže tvorba jazvového tkaniva v mieste poranenia kože, sa uskutočňuje prevažne za účasti mastocytov, lymfocytov, makrofágov a fibroblastov. Spúšťací vazoaktívny moment sa uskutočňuje pomocou mastocytov, biologicky aktívnych látok, ktoré pomáhajú prilákať lymfocyty k lézii. Produkty rozpadu tkaniva aktivujú T-lymfocyty, ktoré prostredníctvom lymfokínov spájajú makrofágy s fibroblastickým procesom alebo priamo stimulujú makrofágy proteázami (nekrohormónmi). Mononukleárne bunky nielen stimulujú funkciu fibroblastov, ale ich aj inhibujú, čím pôsobia ako skutočné regulátory fibrogenézy, uvoľňujú zápalové mediátory a ďalšie proteázy.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Žírne bunky

Žírne bunky sú bunky charakterizované pleomorfizmom s veľkými okrúhlymi alebo oválnymi jadrami a hyperchrómne sfarbenými bazofilnými granulami v cytoplazme. Nachádzajú sa vo veľkom množstve v hornej derme a okolo krvných ciev. Sú zdrojom biologicky aktívnych látok (histamín, prostaglandín E2, chemotaktické faktory, heparín, serotonín, rastový faktor krvných doštičiek atď.). Keď je koža poškodená, žírne bunky ich uvoľňujú do extracelulárneho prostredia, čím spúšťajú počiatočnú krátkodobú vazodilatačnú reakciu v reakcii na poranenie. Histamín je silné vazoaktívne liečivo, ktoré vedie k vazodilatácii a zvýšenej permeabilite cievnej steny, najmä postkapilárnych venúl. V roku 1891 II. Mečnikov vyhodnotil túto reakciu ako ochrannú, aby sa uľahčil prístup leukocytov a iných imunokompetentných buniek k lézii. Okrem toho stimuluje syntetickú aktivitu melanocytov, ktorá je spojená s často sa vyskytujúcou posttraumatickou pigmentáciou. Spôsobuje tiež stimuláciu mitózy epidermálnych buniek, čo je jeden z kľúčových momentov pri hojení rán. Heparín zase znižuje priepustnosť medzibunkovej hmoty. Žírne bunky teda nie sú len regulátormi cievnych reakcií v zóne poranenia, ale aj medzibunkových interakcií, a teda imunologických, ochranných a reparačných procesov v rane.

Makrofágy

V procese fibrogenézy, pri hojení rán, zohrávajú rozhodujúcu úlohu lymfocyty, makrofágy a fibroblasty. Ostatné bunky zohrávajú pomocnú úlohu, pretože môžu ovplyvňovať funkciu triády (lymfocyty, makrofágy, fibroblasty) prostredníctvom histamínu a biogénnych amínov. Bunky interagujú medzi sebou a s extracelulárnou matricou prostredníctvom membránových receptorov, adhezívnych medzibunkových a bunkovo-matricových molekúl, mediátorov. Aktivitu lymfocytov, makrofágov a fibroblastov stimulujú aj produkty rozpadu tkanív, T-lymfocyty prostredníctvom lymfokínov spájajú makrofágy s fibroblastickým procesom alebo priamo stimulujú makrofágy proteázami (nekrohormónmi). Makrofágy zase nielen stimulujú funkcie fibroblastov, ale ich aj inhibujú uvoľňovaním zápalových mediátorov a iných proteáz. V štádiu hojenia rán sú teda hlavnými aktívnymi bunkami makrofágy, ktoré sa aktívne podieľajú na čistení rany od bunkového detritu, bakteriálnej infekcie a podporujú hojenie rán.

Funkciu makrofágov v epiderme plnia aj Langerhansove bunky, ktoré sa nachádzajú aj v derme. Pri poškodení kože sa poškodzujú aj Langerhansove bunky, ktoré uvoľňujú mediátory zápalu, ako sú lyzozomálne enzýmy. Tkanivové makrofágy alebo histiocyty tvoria približne 25 % bunkových prvkov spojivového tkaniva. Syntetizujú množstvo mediátorov, enzýmov, interferónov, rastových faktorov, proteínov komplementu, faktora nekrózy nádorov, majú vysokú fagocytárnu a baktericídnu aktivitu atď. Pri poranení kože sa metabolizmus v histiocytoch prudko zvyšuje, zväčšujú sa, zvyšuje sa ich baktericídna, fagocytárna a syntetická aktivita, vďaka čomu sa do rany dostáva veľké množstvo biologicky aktívnych molekúl.

Bolo zistené, že fibroblastový rastový faktor, epidermálny rastový faktor a inzulínu podobný faktor vylučovaný makrofágmi urýchľujú hojenie rán, transformujúci rastový faktor beta (TGF-B) stimuluje tvorbu jazvového tkaniva. Aktivácia aktivity makrofágov alebo blokovanie určitých receptorov bunkových membrán môže regulovať proces regenerácie kože. Napríklad pomocou imunostimulantov je možné aktivovať makrofágy, čím sa zvyšuje nešpecifická imunita. Je známe, že makrofágy majú receptory, ktoré rozpoznávajú polysacharidy obsahujúce manózu a glukózu (mannány a glukány), ktoré sú obsiahnuté v Aloe Vera, a preto je mechanizmus účinku prípravkov z aloe používaných na dlhodobo sa nehojace rany, vredy a akné jasný.

Fibroblasty

Základom a najrozšírenejšou bunkovou formou spojivového tkaniva sú fibroblasty. Funkcia fibroblastov zahŕňa produkciu sacharidovo-bielkovinových komplexov (proteoglykánov a glykoproteínov), tvorbu kolagénu, retikulínu a elastických vlákien. Fibroblasty regulujú metabolizmus a štrukturálnu stabilitu týchto prvkov vrátane ich katabolizmu, modelovania ich „mikroprostredia“ a epitelovo-mezenchymálnej interakcie. Fibroblasty produkujú glykozaminoglykány, z ktorých najdôležitejšia je kyselina hyalurónová. V kombinácii s vláknitými zložkami fibroblastov určujú aj priestorovú štruktúru (architektoniku) spojivového tkaniva. Populácia fibroblastov je heterogénna. Fibroblasty rôzneho stupňa zrelosti sa delia na slabo diferencované, mladé, zrelé a neaktívne. Medzi zrelé formy patria fibroklasty, v ktorých prevažuje proces lýzy kolagénu nad funkciou jeho produkcie.

V posledných rokoch sa špecifikovala heterogenita „fibroblastového systému“. Boli nájdené tri mitoticky aktívne prekurzory fibroblastov - bunkové typy MFI, MFII, MFIII a tri postmitotické fibrocyty - PMFIV, PMFV, PMFVI. Bunkovým delením sa MFI postupne diferencuje na MFII, MFIII a PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI sa vyznačuje schopnosťou syntetizovať kolagén I, III a V typu, progeoglykány a ďalšie zložky medzibunkovej matrice. Po období vysokej metabolickej aktivity PMFVI degeneruje a podlieha apoptóze. Optimálny pomer medzi fibroblastmi a fibrocytmi je 2:1. S hromadením fibroblastov sa ich rast spomaľuje v dôsledku zastavenia delenia zrelých buniek, ktoré prešli na biosyntézu kolagénu. Produkty rozpadu kolagénu stimulujú jeho syntézu podľa princípu spätnej väzby. Nové bunky prestávajú vznikať z prekurzorov v dôsledku vyčerpania rastových faktorov, ako aj v dôsledku produkcie inhibítorov rastu samotnými fibroblastmi - chalónmi.

Spojivové tkanivo je bohaté na bunkové prvky, ale rozsah bunkových foriem je obzvlášť široký pri chronickom zápale a fibrotických procesoch. V keloidných jazvách sa teda objavujú atypické, obrovské, patologické fibroblasty s veľkosťou (od 10x45 do 12x65 μm), ktoré sú patognomickým znakom keloidu. Fibroblasty získané z hypertrofických jaziev niektorí autori nazývajú myofibroblasty kvôli vysoko vyvinutým zväzkom aktinických filamentov, ktorých tvorba je spojená s predĺžením tvaru fibroblastov. Proti tomuto tvrdeniu však možno namietať, pretože všetky fibroblasty in vivo, najmä v jazvách, majú predĺžený tvar a ich výbežky majú niekedy dĺžku presahujúcu viac ako 10-násobok veľkosti tela bunky. To sa vysvetľuje hustotou jazvového tkaniva a mobilitou fibroblastov. Pozdĺž zväzkov kolagénových vlákien sa v hustej hmote jazvy pohybuje nepatrné množstvo intersticiálnej látky. Tie sa naťahujú pozdĺž svojej osi a niekedy sa menia na tenké vretenovité bunky s veľmi dlhými výbežkami.

Zvýšená mitotická a syntetická aktivita fibroblastov po traume kože je stimulovaná najprv produktmi rozpadu tkaniva, voľnými radikálmi, potom rastovými faktormi: (PDGF)-rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, rastový faktor fibroblastov (FGF), potom iMDGF-rastový faktor makrofágov. Fibroblasty samotné syntetizujú proteázy (kolagenáza, hyaluronidáza, elastáza), rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, transformujúci rastový faktor-beta, epidermálny rastový faktor, kolagén, elastín atď. Reorganizácia granulačného tkaniva na jazvové tkanivo je zložitý proces založený na neustále sa meniacej rovnováhe medzi syntézou kolagénu a jeho deštrukciou kolagenázou. V závislosti od konkrétnej situácie fibroblasty buď produkujú kolagén, alebo vylučujú kolagenázu pod vplyvom proteáz a predovšetkým aktivátora plazminogénu. Prítomnosť mladých, nediferencovaných foriem fibroblastov; obrovských, patologických, funkčne aktívnych fibroblastov, spolu s nadmernou biosyntézou kolagénu, zabezpečujú neustály rast keloidných jaziev.

[ 14 ], [ 15 ]

Kyselina hyalurónová

Je to prírodný polysacharid s vysokou molekulovou hmotnosťou (1 000 000 daltonov), ktorý je obsiahnutý v intersticiálnej hmote. Kyselina hyalurónová je druhovo nešpecifická, hydrofilná. Dôležitou fyzikálnou vlastnosťou kyseliny hyalurónovej je jej vysoká viskozita, vďaka ktorej hrá úlohu spojiva, ktoré viaže kolagénové zväzky a fibrily navzájom a s bunkami. Priestor medzi kolagénovými fibrilami, malými cievami a bunkami je obsadený roztokom kyseliny hyalurónovej. Kyselina hyalurónová, obaľujúca malé cievy, spevňuje ich stenu, zabraňuje vylučovaniu tekutej časti krvi do okolitých tkanív. Do značnej miery plní podpornú funkciu, udržiava odolnosť tkanív a pokožky voči mechanickým faktorom. Kyselina hyalurónová je silný katión, ktorý aktívne viaže anióny v intersticiálnom priestore, a preto výmenné procesy medzi bunkovým a extracelulárnym priestorom, proliferačné procesy v koži závisia od stavu glykozaminoglykánov a kyseliny hyalurónovej. Jedna molekula kyseliny hyalurónovej má schopnosť udržať v blízkosti seba približne 500 molekúl vody, čo je základom hydrofilnosti a vlhkostnej kapacity intersticiálneho priestoru.

Kyselina hyalurónová sa nachádza vo väčšom množstve v papilárnej vrstve dermis, granulárnej vrstve epidermis, ako aj pozdĺž ciev a výbežkov kože. Vďaka početným karboxylovým skupinám je molekula kyseliny hyalurónovej negatívne nabitá a môže sa pohybovať v elektrickom poli. Depolymerizácia kyseliny sa vykonáva enzýmom hyaluronidáza (lidáza), ktorý pôsobí v dvoch fázach. Najprv enzým depolymerizuje molekulu a potom ju rozdelí na malé fragmenty. V dôsledku toho sa viskozita gélov vytvorených kyselinou prudko znižuje a priepustnosť kožných štruktúr sa zvyšuje. Vďaka týmto vlastnostiam môžu baktérie syntetizujúce hyaluronidázu ľahko prekonať kožnú bariéru. Kyselina hyalurónová má stimulačný účinok na fibroblasty, zvyšuje ich migráciu a aktivuje syntézu kolagénu, má dezinfekčný, protizápalový a hojivý účinok. Okrem toho má antioxidačné a imunostimulačné vlastnosti, netvorí komplexy s proteínmi. Keďže sa nachádza v medzibunkovom priestore spojivového tkaniva vo forme stabilného gélu s vodou, zabezpečuje odstraňovanie metabolických produktov cez kožu.

Fibronektín

V procese zastavenia zápalovej reakcie sa obnovuje matrica spojivového tkaniva. Jednou z hlavných štrukturálnych zložiek extracelulárnej matrice je glykoproteín fibronektín. Fibroblasty a makrofágy rany aktívne vylučujú fibronektín, aby urýchlili kontrakciu rany a obnovili bazálnu membránu. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie fibroblastov rany odhaľuje veľké množstvo paralelných zväzkov bunkových fibronektínových filamentov, čo umožnilo mnohým výskumníkom nazvať fibroblasty rany myofibroblasty. Ako adhézna molekula a existujúca v dvoch formách - bunkovej a plazmatickej, fibronektín v medzibunkovej matrici pôsobí ako „krokvy“ a zabezpečuje silnú adhéziu fibroblastov k matrici spojivového tkaniva. Bunkové molekuly fibronektínu sa navzájom viažu prostredníctvom disulfidových väzieb a spolu s kolagénom, elastínom a glykozaminoglykánmi vypĺňajú medzibunkovú matricu. Počas hojenia rán fibronektín pôsobí ako primárna kostra, ktorá vytvára určitú orientáciu fibroblastov a kolagénových vlákien v zóne opravy. Viaže kolagénové vlákna na fibroblasty prostredníctvom aktinických zväzkov fibroblastových filamentov. Fibronektín teda môže pôsobiť ako regulátor rovnováhy fibroblastových procesov, čo spôsobuje priťahovanie fibroblastov, väzbu na kolagénové fibrily a inhibíciu ich rastu. Dá sa povedať, že vďaka fibronektínu prechádza fáza zápalovej infiltrácie v samotnej rane do granulomatózno-fibrózneho štádia.

[ 16 ]