Mechanizmy vzniku keloidných a hypertrofických jaziev

Nedostatok akýchkoľvek zložiek potrebných na realizáciu „ochranného“, fyziologického zápalu môže tento proces predĺžiť a preniesť ho na „nedostatočnú“ úroveň. V prípade pripojenia sekundárnej infekcie k poraneniu na pozadí zníženej imunity, endokrinopatií a iných predisponujúcich faktorov dochádza k chronifikácii zápalového procesu, čo vedie k dysregenerácii spojivového tkaniva dermy, nevyváženej akumulácii makromolekulárnych zložiek spojivového tkaniva s tvorbou keloidných a hypertrofických jaziev, ktoré sa často spájajú do skupiny patologických jaziev. Hlboké poranenia veľkej plochy, najmä po tepelných a chemických popáleninách, s čiastočnou deštrukciou kožných príveskov patria medzi najnebezpečnejšie z hľadiska vzniku patologických jaziev. Proces hojenia pri tomto type poranenia je komplikovaný absenciou rovnomerných fragmentov bazálnej membrány s bazálnymi keratinocytmi. Takéto poranenia sa vyskytujú pri popáleninách IIIa a IIIb stupňa: pri hlbokej chirurgickej dermabrázii, napríklad po odstránení tetovania: pri poraneniach získaných počas vojenských akcií, doma, v práci. V týchto prípadoch je epitelizácia pomalá a... hlavne kvôli zachovaným epitelovým bunkám zvyškov vlasových folikulov alebo mazových a potných žliaz. Okrem toho takéto poranenia vedú k zníženiu celkovej reaktivity tela, lokálnej imunity a často sú sprevádzané pridaním sekundárnej infekcie. Normálna zápalová reakcia sa mení na dlhotrvajúci alteratívny zápal s prehĺbením kožného defektu, hromadením produktov rozpadu a voľných radikálov v rane. Podobné procesy prebiehajú v koži pri poraneniach hlbších ako je stredná vrstva dermy, v ktorých sa prakticky nezachovali ani vlasové folikuly. Ak má poranenie veľkú plochu, je sprevádzané procesom dlhotrvajúceho zápalu v dôsledku pridania sekundárnej infekcie a prítomnosti veľkého množstva zničených tkanív, vždy sa hojí sekundárnym zámerom. Navyše sa takéto poranenia často samy nehoja. Je potrebná autodermoplastika. Hojenie veľkých povrchov rán je pomalé, sprevádzané tvorbou granulácií a dlhodobou zápalovou reakciou, ktorá presahuje rámec adekvátneho zápalu. Hypoxia a zhoršená mikrocirkulácia v dôsledku dlhotrvajúceho zápalového procesu vedú k hromadeniu kožného detritu a zápalových mediátorov v rane. Produkty rozpadu tkaniva (autoantigény) pôsobia ako biologické stimulátory fibrogenézy a vedú k nerovnováhe v tomto systéme s tvorbou veľkého počtu fibroblastových buniek, ktoré sa vyznačujú vysokým metabolizmom. Okrem toho sa pericyty zničených kapilár transformujú na fibroblasty. Akumulácia funkčne aktívnych fibroblastov v mieste patologického procesu určuje charakter ďalších zmien v jazvovom tkanive. V dôsledku zhoršenej mikrocirkulácie,Čerstvé makrofágy prestávajú vstupovať do miesta zápalu a aktívne syntetizujú kolagenázu – vytvárajú sa predpoklady pre akumuláciu kolagénu. To všetko vedie k nevyváženému rastu a nadmernej tvorbe makromolekulárnych zložiek spojivového tkaniva, najmä fibrilárneho kolagénu, fibronektínu, kyseliny hyalurónovej a sulfátovaných glykozaminoglykánov a zvýšenému obsahu viazanej vody. Okrem zmeny morfológie kolagénových vlákien sa v nich prejavuje trifunkčné priečne pyridinolínové zosieťovanie, charakteristické pre kolagén typu II chrupavkového tkaniva a kolagén typu I kostného tkaniva a šliach. Oxidačný stres sprevádzajúci chronický zápal sa stáva ďalším lokálnym spúšťacím faktorom, ktorý stimuluje syntetickú a proliferačnú aktivitu fibroblastov so zvýšeným metabolizmom, čo spôsobuje dysregeneráciu spojivového tkaniva dermy s tvorbou keloidov.

Všetky vyššie uvedené faktory teda vyvolávajú a podporujú nedostatočnú zápalovú reakciu v rane; patologickú proliferáciu spojivového tkaniva s prevahou medzi bunkovými prvkami funkčne aktívnych s vysokým metabolizmom, nediferencovaných, mladých buniek fibroblastového radu, ako aj obrovských funkčne aktívnych patologických fibroblastov s vysokou úrovňou syntézy atypického kolagénu a transformujúceho rastového faktora beta. Pri hypertrofických a keloidných jazvách prevažuje tvorba kolagénu nad jeho rozpadom v dôsledku nedostatku kolagenázy, v dôsledku čoho sa vyvíja silná fibróza. Nedostatok kyseliny askorbovej, stopových prvkov (zinok, meď, železo, kobalt, draslík, horčík), kyslíka dopĺňa nepriaznivé lokálne pozadie a podporuje dlhodobý zápalový proces, ktorý zhoršuje hojenie rán.

Okrem vyššie uvedených patogenetických momentov, ktoré vysvetľujú mechanizmus vzniku patologických jaziev, stále existujú nedostatočne študované momenty, ako napríklad autoimunitné procesy. V posledných rokoch boli pomocou vysoko citlivého enzýmového imunotestu na pevnej fáze objavené prirodzené autoprotilátky proti zápalovým mediátorom a rôznym typom kolagénu, čo môže naznačovať účasť autoimunitných procesov na rýchlom raste jazvového tkaniva a tvorbe patologických jaziev.

Ak zhrnieme známe lokálne príčiny vzniku nefyziologických jaziev, mali by sme sa zamerať aj na všeobecné.

Bežné príčiny vedúce k tvorbe keloidov.

Dysfunkcia endokrinného systému. Funkčný stav kôry nadobličiek má prvoradý význam. Keloidné jazvy často vznikajú v dôsledku stresu. Je známe, že kortikosteroidy sú stresové hormóny, inhibujú mitotickú a syntetickú aktivitu buniek a najmä fibroblastov, ale urýchľujú ich diferenciáciu, čím inhibujú proces tvorby jazvového tkaniva a predlžujú zápalovú reakciu v rane. Vyčerpanie kôry nadobličiek dlhodobým stresom vedie k nedostatku kortikosteroidov, adrenokortikotropného hormónu hypofýzy, zvýšenej fibrogenéze a zväčšeniu objemu jazvy.

Hormóny štítnej žľazy, mineralokortikoidy, androgény, somatotropný hormón, anabolické steroidy stimulujú spojivové tkanivo, zvyšujú mitotickú a proliferačnú aktivitu jeho buniek, zvyšujú tvorbu kolagénu a granulačného tkaniva. Prebytočný voľný testosterón v krvi sa pod vplyvom alfa-reduktázy premieňa na dihydrotestosterón, ktorý sa viaže na receptory epitelových buniek mazových žliaz a dermálnych fibroblastov, čo spôsobuje ich proliferačnú, mitotickú a syntetickú aktivitu. Zvýšené množstvo týchto hormónov môže slúžiť ako predispozičný faktor pre rast keloidov.

Nedostatok estrogénu prispieva k chronickému zápalu v dôsledku oslabenia reparačných procesov a tvorby kolagénu.

Zníženie celkovej reaktivity

Znížená celková a lokálna imunita v dôsledku chronických ochorení a stresu vedie k zhoršeniu fagocytárnej funkcie leukocytov a makrofágov a zníženej produkcii imunoglobulínov. To vedie k hromadeniu produktov rozpadu, voľných radikálov a infekčných agensov v zóne poranenia; zhoršeniu mikrocirkulácie a hypoxii, ktoré zohrávajú hlavnú úlohu pri rozvoji dlhotrvajúceho zápalového procesu.

Porušenie regulačných funkcií centrálneho nervového systému.

V dôsledku toho všetky bežné príčiny, ktoré prispievajú k dlhotrvajúcemu zápalu, vedú k rozvoju nepriaznivých procesov v rane a dávajú impulz k zvýšeniu počtu fibroblastových buniek, vzniku rôznych populácií fibroblastov so zvýšeným metabolizmom, syntetickou a proliferačnou aktivitou a následne k zvýšenej a dlhotrvajúcej fibrogenéze.

Biochémia keloidných a hypertrofických jaziev

Hlavnú hmotu keloidnej jazvy tvoria kolagénové vlákna, ktoré sú tvorené fibrilárnymi proteínmi - molekulami tropokolagénu. Je známe, že syntéza kolagénu v keloidoch je približne 20-krát vyššia ako v normálnej koži a 8-krát vyššia ako v hypertrofických jazvách. V mladých keloidných jazvách je obsah kolagénu typu III znížený, v starších jazvách je tento ukazovateľ rovnaký ako v hypertrofických jazvách. Priemerný obsah pyridínových zosieťovacích väzieb v keloidnom kolagéne je 2-krát vyšší ako v kolagéne hypertrofickej jazvy. V mladých hypertrofických jazvách sa zvýšený obsah beta reťazcov kolagénu do 7 rokov po poranení blíži hodnotám normálnej kože, v keloidných jazvách sa takýto pokles nezaznamenáva.

Keloidné jazvy obsahujú 4-krát viac vápnika ako normálna koža, veľké množstvo kyseliny hyalurónovej a chondroitínsulfátov, čo sa považuje za jeden zo znakov nezrelého stavu spojivového tkaniva. Výskum v posledných rokoch ukázal, že keloidné jazvy a krv pacientov s keloidnými jazvami obsahujú významné množstvo transformujúceho rastového faktora - TGF-beta, pozostávajúceho z množstva molekúl (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), ktoré aktivujú bunkovú proliferáciu, diferenciáciu a stimulujú produkciu extracelulárnej matrice.

Keďže jazvové tkanivo sa skladá predovšetkým z kolagénových vlákien a degradáciu kolagénu spúšťajú vysoko špecializované enzýmy nazývané tkanivové kolagenázy, vzhľad jazvy závisí vo veľkej miere od aktivity kolagenázy a pomeru kolagénu a kolagenázy.

Kolagenáza produkovaná fibroblastmi a makrofágmi rozkladá kolagén, ale výsledné peptidy stimulujú syntézu nového kolagénu vo fibroblastoch. V dôsledku toho sa pomer kolagén-kolagenáza mení v prospech kolagénu. V tomto prípade, ak v dôsledku porúch mikrocirkulácie prestanú čerstvé makrofágy vstupovať do miesta zápalu a staré stratia schopnosť vylučovať kolagenázu, vzniká reálny predpoklad pre akumuláciu kolagénu. Tvorba fibrózneho tkaniva v týchto prípadoch prebieha inou cestou ako v prípadoch s normálnymi jazvami. Aktivita patologických, funkčne aktívnych fibroblastov vedie k nadmernej akumulácii makromolekulárnych zložiek spojivového tkaniva, najmä kolagénu, fibronektínu, kyseliny hyalurónovej a sulfátovaných glykozaminoglykánov. Zvláštnosti mikrocirkulácie vo výslednom jazvovom tkanive prispievajú k akumulácii veľkého množstva vody spojenej s týmito molekulami, čo v kombinácii dáva klinický obraz keloidnej alebo hypertrofickej jazvy.

Hypertrofické jazvy sa často spájajú do spoločnej skupiny s keloidnými jazvami, pretože oba typy sa vyznačujú nadmernou tvorbou fibrózneho tkaniva a vznikajú v dôsledku porúch mikrocirkulácie, hypoxie, sekundárnej infekcie, zníženej lokálnej imunologickej reaktivity, čo v konečnom dôsledku vedie k predĺženej zápalovej reakcii a prechodu adekvátneho fyziologického zápalu na nedostatočný. U niektorých pacientov sa zisťujú endokrinopatie. Klinický a morfologický obraz týchto dvoch typov jaziev má veľa spoločného, ale existujú aj významné rozdiely. Biochémia hypertrofických a keloidných jaziev sa tiež líši, najmä v metabolizme kolagénu, čo nám umožňuje tvrdiť, že hypertrofické jazvy zaujímajú v klasifikácii jaziev medzi keloidnými a fyziologickými jazvami medziľahlú pozíciu.