Proteíny v krvi môžu upozorniť na rakovinu viac ako sedem rokov pred jej diagnostikovaním

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Nature Communications britskí výskumníci skúmali súvislosti medzi 1 463 plazmatickými proteínmi a 19 druhmi rakoviny pomocou observačných a genetických prístupov u účastníkov z britskej biobanky. Zistili 618 súvislostí medzi proteínmi a rakovinou a 317 biomarkerov rakoviny vrátane 107 prípadov zistených v siedmich rokoch pred diagnostikovaním rakoviny.

Bielkoviny hrajú kľúčovú úlohu vo väčšine biologických procesov vrátane vzniku rakoviny a niektoré sú známymi rizikovými faktormi alebo biomarkermi rakoviny. Zatiaľ čo predchádzajúce štúdie identifikovali jednotlivé proteíny spojené s rakovinou, nové metódy multiplexnej proteomiky umožňujú simultánne hodnotenie proteínov vo veľkom meradle, najmä tých, ktoré zostávajú nepreskúmané v kontexte rizika rakoviny.

Prospektívne štúdie čelia výzvam kvôli mätúcim faktom a skresleniu, ale genetické variácie, ktoré ovplyvňujú hladiny bielkovín, poskytujú ďalšie dôkazy. Genetické prediktory, najmä cis-pQTL (lokusy kvantitatívnych znakov bielkovín), poskytujú spoľahlivé dôkazy o súvislostiach medzi bielkovinami a rakovinou. Integrácia observačných a genetických prístupov zvyšuje pravdepodobnosť identifikácie bielkovín, ktoré môžu byť kauzálne spojené s rozvojom a progresiou rakoviny.

Tento kombinovaný prístup pomáha lepšie pochopiť biológiu rakoviny, identifikovať terapeutické ciele a objaviť diagnostické biomarkery. Preto v tejto štúdii výskumníci použili integrovanú multiomickú stratégiu kombinujúcu prospektívne kohortové a exómové analýzy na identifikáciu proteínov potenciálne zapojených do etiológie rakoviny.

V štúdii boli použité údaje z britskej biobanky, prospektívnej kohorty 44 645 dospelých (po vylúčení) vo veku 39 – 73 rokov s mediánom sledovania 12 rokov. Účastníci podstúpili vyšetrenie zahŕňajúce dotazník, antropometrické merania a odber vzoriek krvi. Vzorky plazmy boli analyzované pomocou testu Olink Proximity Extension Assay na kvantifikáciu 1463 proteínov. Údaje o registrácii rakoviny a úmrtí boli získané prepojením s národnými registrami. Na preskúmanie genetických súvislostí s hladinami proteínov boli použité údaje zo sekvenovania exómov.

Výsledky a diskusia Observačné analýzy zahŕňali 4921 prípadov rakoviny s mediánom veku 66,9 roka. Zistilo sa, že ľudia, u ktorých sa vyvinula rakovina, mali vyšší vek, vyššiu mieru závislosti a rodinnú anamnézu rakoviny v porovnaní s celkovou analyzovanou vzorkou. Ženy s rakovinou mali menej detí, skorší nástup menštruácie, vyššiu mieru postmenopauzálneho statusu, užívali hormonálnu substitučnú liečbu a neužívali perorálnu antikoncepciu.

Celkovo 371 proteínov vykazovalo významné asociácie s rizikom vzniku aspoň jedného typu rakoviny, čo viedlo k 618 asociáciám medzi proteínmi a rakovinou. Z týchto asociácií bolo 304 asociovaných s proteínmi obohatenými o expresiu mRNA v kandidátskych tkanivách alebo bunkách rakovinového pôvodu. Väčšina asociácií sa zistila u proteínov asociovaných s hematologickými rakovinami s vysokou expresiou mRNA v B bunkách alebo T bunkách, ale asociácie sa zistili aj s proteínmi s vysokou expresiou mRNA v rôznych iných tkanivách, ako sú pečeň, obličky, mozog, žalúdok, pľúca, hrubé črevo, pažerák a endometrium.

Hematologické malignity vrátane non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), difúzneho veľkobunkového B-bunkového non-Hodgkinovho lymfómu (DLB-bunkový non-Hodgkinov lymfóm), leukémie a mnohopočetného myelómu predstavovali viac ako polovicu identifikovaných asociácií.

Medzi významné asociácie patrili TNFRSF13B a SLAMF7 s rizikom mnohopočetného myelómu, PDCD1 a TNFRSF9 s rizikom NHL a FCER2 a FCRL2 s rizikom leukémie. Okrem toho sa zistili asociácie s rakovinou pečene (napr. IGFBP7 a IGFBP3), rakovinou obličiek (napr. HAVCR1 a ESM1), rakovinou pľúc (napr. WFDC2 a CEACAM5), rakovinou pažeráka (napr. REG4 a ST6GAL1), kolorektálnym karcinómom (napr. AREG a GDF15), rakovinou žalúdka (napr. ANXA10 a TFF1), rakovinou prsníka (napr. STC2 a CRLF1), rakovinou prostaty (napr. GP2, TSPAN1 a FLT3LG), rakovinou endometria (napr. CHRDL2, KLK4 a WFIKKN1) a rakovinou vaječníkov (napr. DKK4 a WFDC2).

Menej asociácií sa zistilo pri rakovine pankreasu, štítnej žľazy, melanómu alebo pier a ústnej dutiny. Analýzy imunitných dráh naznačili, že adaptívna imunitná odpoveď môže zohrávať úlohu pri hematologických rakovinách. Po stratifikácii asociácií podľa pohlavia sa zistila minimálna heterogenita.

Celkovo 107 asociácií medzi proteínmi a rakovinou zostalo významných sedem rokov po odbere krvi a genetické analýzy podporili 29 z nich. Okrem toho štyri asociácie boli podporené dlhodobými údajmi (> 7 rokov) a analýzami vrátane genetických skóre cis-pQTL a exómových proteínov (exGS): NHL bol asociovaný s CD74 a TNFRSF1B, leukémia s ADAM8 a rakovina pľúc so SFTPA2. Výsledky identifikovali 38 proteínov spojených s rizikom rakoviny, ktoré sú tiež cieľom v súčasnosti schválených liekov, čo naznačuje ich potenciál pre terapeutické využitie na zníženie rizika rakoviny.

Hoci ide o najväčšiu kohortovú štúdiu skúmajúcu cirkulujúce proteíny a rakovinu, analýza bola obmedzená na východiskové hladiny proteínov, čo mohlo viesť k podhodnoteniu rizík v dôsledku regresie skreslenej priemerom. Obmedzená bola aj sila štúdie pre zriedkavé druhy rakoviny a nedostatočne zastúpené populácie, čo si vyžadovalo ďalšie štúdie v rôznych kohortách.

Záverom možno konštatovať, že štúdia identifikovala niekoľko súvislostí medzi krvnými proteínmi a rizikom rakoviny, z ktorých mnohé boli zistené až sedem rokov pred diagnózou rakoviny. Genetické analýzy potvrdili ich potenciálnu úlohu vo vývoji rakoviny. Zistenia môžu navyše pomôcť identifikovať proteíny, ktoré môžu uľahčiť včasnú detekciu štádií rakoviny u rizikových ľudí, a ponúknuť tak sľubné biomarkery pre včasnú diagnostiku a zlepšenie výsledkov liečby pacientov.