Štúdia spája proteín vylučovaný krvnými cievami s rakovinou odolnou voči liekom

Rakovina je jednou z hlavných príčin úmrtí na celom svete. Jedným z hlavných dôvodov, prečo je rakovina takým smrteľným ochorením, je schopnosť rakovinových buniek stať sa rezistentnými voči liekom.

Po desaťročiach medicínskeho výskumu vedci pochopili, že zhubné nádory často obsahujú špeciálnu populáciu buniek nazývaných rakovinové kmeňové bunky (CSC). Rovnako ako normálne kmeňové bunky, aj CSC sa dokážu samy replikovať a diferencovať na rôzne typy buniek v nádore, čím zohrávajú dôležitú úlohu nielen v raste a metastázovaní nádoru, ale aj vo vývoji rezistencie na lieky.

Vývoj terapií, ktoré priamo cielia na CSC, sa bohužiaľ ukázal ako náročný vzhľadom na ich schopnosť prispôsobiť sa a znovu sa rozmnožovať. Niektorí výskumníci preto zamerali svoju pozornosť na krvné cievy v nádorovom tkanive.

V posledných rokoch vedci zistili, že určité subpopulácie endotelových buniek (buniek, ktoré vystieľajú krvné cievy) vylučujú angiokrínne faktory, ktoré regulujú proliferáciu a dozrievanie kmeňových buniek. Pochopenie toho, ktoré bunky tieto faktory produkujú a aké sú ich funkcie v mikroprostredí nádoru, môže následne viesť k vývoju nových terapií rakoviny.

Na základe týchto informácií výskumný tím z Japonska, ktorého súčasťou boli profesor Hiroyasu Kidoya a Dr. Yumiko Hayashi z Katedry integratívnej vaskulárnej biológie Fakulty zdravotníckych vied Univerzity vo Fukui, vykonal štúdiu o sekretovanom proteíne 1 súvisiacom s krepovatením (Sfrp1), angiokrinnom faktore, s cieľom objasniť jeho úlohu v nádorových tkanivách.

Ich výsledky boli publikované online v časopise In Vitro Cellular & Developmental Biology.

„Zatiaľ čo krvné cievy sa zvyčajne považujú len za cesty pre kyslík a živiny, naša štúdia sa zamerala na úplne inú funkciu krvných ciev, a to na produkciu angiokrinných faktorov. Túto štúdiu sme uskutočnili s myšlienkou, že angiokrinné faktory môžu byť tiež zapojené do progresie nádoru a snažili sme sa zistiť, či Sfrp1 ovplyvňuje udržiavanie CSC a nádorového tkaniva vo všeobecnosti,“ vysvetľuje profesor Kidoya.

Aby výskumníci objasnili tieto otázky, vytvorili myši s knockoutom Sfrp1 (Sfrp1-KO) pomocou génovej úpravy CRISPR-Cas9. Následne transplantovali nádory pľúcneho karcinómu myšiam s knockoutom Sfrp1 a myšiam divokého typu a pozorovali účinky Sfrp1 (alebo jeho absenciu) pomocou štandardných techník, ako je imunohistochemické farbenie, prietoková cytometria a kvantitatívna analýza genetickej expresie.

Počiatočné experimenty ukázali, že Sfrp1 je produkovaný malou podskupinou vaskulárnych endotelových buniek v nádorovom tkanive a že jeho prítomnosť je dôležitá pre rast nádoru. Rast nádoru bol u myší s Sfrp1-KO potlačený a transplantované nádorové bunky s nadmernou expresiou Sfrp1 viedli k rýchlejšiemu rastu nádoru.

Je zaujímavé, že výskumníci zistili, že nádory bez Sfrp1 neboli schopné podporovať významné populácie CSC v neskorých štádiách rastu nádoru, a to aj napriek tomu, že tieto nádory mali vyššie počiatočné percento CSC. Toto zistenie je obzvlášť dôležité, pretože poukazuje na jednu z biologických úloh Sfrp1 v mikroprostredí nádoru a jeho zapojenie do patológie rakoviny.

„Niektoré CSC v nádorových tkanivách sú v stave zastavenia bunkovej proliferácie a ich prítomnosť podporuje rast nádoru a rezistenciu voči protirakovinovým liekom,“ vysvetľuje profesor Kidoya. „Naše výsledky naznačujú, že Sfrp1 môže regulovať samoreprodukciu CSC a prechodný malígny rast, ako aj udržiavať dormanciu.“

Ďalšie výsledky ukázali, že Sfrp1 neovplyvňuje štruktúru krvných ciev v nádore, čo naznačuje, že pozorované účinky na rast nádoru nesúvisia s vaskulatúrou. Namiesto toho analýza genetickej expresie odhalila, že Sfrp1 podporuje udržiavanie CSC moduláciou dobre konzervovanej signálnej dráhy Wnt (evolučne konzervovaná dráha, ktorá reguluje dôležité aspekty určovania osudu buniek, migrácie buniek a organogenézy počas embryonálneho vývoja).

Celkovo môžu nové poznatky poskytnuté touto štúdiou pripraviť cestu pre vývoj nových terapií rakoviny, ktoré sa zameriavajú na mechanizmy, ktoré pomáhajú udržiavať CSC.

„Zameranie sa na špecializované vaskulárne endotelové bunky zapojené do produkcie angiokrinných faktorov môže pomôcť narušiť výklenok CSC, čo slúži ako potenciálny prístup k inhibícii rastu nádoru s minimálnymi vedľajšími účinkami,“ uzatvára profesor Kidoya.

„Verím, že by to mohlo viesť k vývoju liečby pacientov s ťažko liečiteľnou rakovinou, ktorých nádory sú rezistentné na protirakovinové lieky, ako aj k vývoju liečiv na potlačenie recidívy a metastáz rakoviny.“

Ďalší výskum založený na týchto zisteniach bude slúžiť ako odrazový mostík k účinnej liečbe rakoviny rezistentnej na lieky.