Štúdia spája proteín vylučovaný krvnými cievami s rakovinou odolnou voči liekom

Rakovina je jednou z hlavných príčin úmrtí na celom svete. Jedným z hlavných dôvodov, prečo je rakovina takou smrteľnou chorobou, je schopnosť rakovinových buniek stať sa odolnými voči liekom.

Po desaťročiach lekárskeho výskumu vedci pochopili, že rakovinové nádory často obsahujú špeciálnu populáciu buniek nazývanú rakovinové kmeňové bunky (CSC). Podobne ako normálne kmeňové bunky, aj CSC sa môžu v rámci nádoru samoobnovovať a diferencovať na rôzne typy buniek, pričom zohrávajú dôležitú úlohu nielen pri raste nádoru a metastázovaní, ale aj pri rozvoji liekovej rezistencie.

Žiaľ, vývoj terapií, ktoré sa špecificky zameriavajú na CSC, sa ukázal ako dosť náročný vzhľadom na ich schopnosť prispôsobiť sa a znovu sa zaľudniť. Preto niektorí výskumníci obrátili svoju pozornosť na krvné cievy vo vnútri nádorového tkaniva.

V priebehu posledných rokov vedci zistili, že určité subpopulácie endotelových buniek (bunky, ktoré lemujú krvné cievy) vylučujú angiokrinné faktory, ktoré regulujú proliferáciu a dozrievanie kmeňových buniek. Pochopenie toho, ktoré bunky produkujú tieto faktory a aké sú ich funkcie v mikroprostredí nádoru, by zase mohlo viesť k vývoju nových terapií rakoviny.

V tomto kontexte výskumný tím z Japonska, vrátane profesora Hiroyasu Kidoiho a Dr. Yumiko Hayashi z Katedry integračnej vaskulárnej biológie Fakulty lekárskych vied Univerzity Fukui, vykonal štúdiu o vylučovanom proteíne 1 súvisiaceho s krepovatením (Sfrp1 ), angiokrinný faktor, aby sa objasnila jeho úloha v nádorových tkanivách.

Ich výsledky boli publikované online v časopise In Vitro Cellular & Vývojová biológia.

„Aj keď sa na cievy zvyčajne nazerá len ako na cesty zásobovania kyslíkom a živinami, náš výskum sa zameriava na úplne inú funkciu ciev, a to na produkciu angiokrinných faktorov. Túto štúdiu sme uskutočnili s myšlienkou, že angiokrinné faktory sa môžu podieľať aj na progresii nádoru a snažili sme sa zistiť, či Sfrp1 ovplyvňuje udržiavanie CSC a nádorového tkaniva vo všeobecnosti,“ vysvetľuje profesor Kidoya.

Na objasnenie týchto otázok vedci vytvorili myši s knockoutom génu Sfrp1 (Sfrp1-KO) pomocou úpravy génu CRISPR-Cas9. Potom transplantovali nádory pľúcneho karcinómu myšiam Sfrp1-KO a divokému typu a pozorovali účinky Sfrp1 (alebo jeho nedostatok) pomocou štandardných techník, ako je imunohistochemické farbenie, prietoková cytometria a kvantitatívna analýza genetickej expresie.

Počiatočné experimenty ukázali, že Sfrp1 je produkovaný malou podskupinou vaskulárnych endotelových buniek v nádorovom tkanive a že jeho prítomnosť je dôležitá pre rast nádoru. Rast nádoru bol u myší Sfrp1-KO potlačený a transplantované nádorové bunky nadmerne exprimujúce Sfrp1 viedli k rýchlejšiemu rastu nádoru.

Je zaujímavé, že výskumníci zistili, že nádory, ktorým chýba Sfrp1, neboli schopné podporovať významné populácie CSC neskoro v raste nádoru, napriek tomu, že tieto nádory mali vyššie počiatočné percento CSC. Tento objav je obzvlášť dôležitý, pretože naznačuje jednu z biologických úloh Sfrp1 v mikroprostredí nádoru a jeho účasť na patológii rakoviny.

„Niektoré CSC v nádorových tkanivách sú v stave zastavenej bunkovej proliferácie a ich prítomnosť podporuje rast nádoru a odolnosť voči protirakovinovým liekom,“ vysvetľuje profesor Kidoya. "Naše výsledky naznačujú, že Sfrp1 môže regulovať samoreplikáciu CSC a prechodný malígny rast, ako aj udržiavať pokojný stav."

Ďalšie výsledky ukázali, že Sfrp1 neovplyvnil štruktúru krvných ciev v nádore, čo naznačuje, že pozorované účinky na rast nádoru nesúvisia s vaskulatúrou. Namiesto toho analýza genetickej expresie odhalila, že Sfrp1 podporuje udržiavanie CSC moduláciou dobre zachovanej signálnej dráhy Wnt (evolučne zachovaná dráha, ktorá reguluje dôležité aspekty určovania bunkového osudu, migrácie buniek a organogenézy v embryonálnom vývoji).

Celkovo môžu nové poznatky poskytnuté touto štúdiou pripraviť pôdu pre vývoj nových terapií rakoviny, ktoré sa zameriavajú na mechanizmy, ktoré pomáhajú udržiavať CSC.

„Zameranie na špecializované vaskulárne endotelové bunky zapojené do produkcie angiokrinných faktorov môže pomôcť narušiť niku CSC, čo slúži ako potenciálny prístup k inhibícii rastu nádoru s minimálnymi vedľajšími účinkami,“ uzatvára profesor Kidoya.

„Verím, že by to mohlo viesť k vývoju liečby pre pacientov s neriešiteľnou rakovinou, ktorých nádory sú odolné voči liekom na rakovinu, ako aj terapeutík na potlačenie recidívy rakoviny a metastáz.“

Ďalší výskum založený na týchto zisteniach poslúži ako odrazový mostík k účinnej liečbe rakoviny rezistentnej voči liekom.