Dvojité štúdie odhaľujú skoré úspechy vo vývoji mRNA vakcíny proti HIV

Úsilie o vytvorenie vakcíny proti HIV spomaľujú ťažkosti so zacielením neutralizačných protilátok na správne miesta na rôznych variantoch HIV. Neutralizačné protilátky sú proteíny produkované imunitným systémom, ktoré sa viažu na vírusy, baktérie alebo iné patogény a blokujú ich aktivitu.

Väčšina súčasných prístupov sa spolieha na rozpustné proteínové triméry obalového glykoproteínu HIV-1 (Env), štruktúry nachádzajúce sa na povrchu vírusu, ktoré sú nevyhnutné pre pripojenie a vstup do hostiteľských buniek. Toto úsilie sa zameriava na vytvorenie stabilných, prirodzene vyzerajúcich trimérov Env, ktoré verne napodobňujú funkčný hrot vírusu a fungujú ako tréningový cieľ pre neutralizačné protilátky, ktoré by sa potenciálne mohli zamerať na konzervované oblasti spoločné pre širokú škálu variantov HIV.

Množstvo molekulárne zložitých prekážok bráni týmto vakcínam v tom, aby fungovali podľa plánu. Hoci natívne triméry indukujú produkciu protilátok, nie sú neutralizačné a majú tendenciu cieliť na časti bázy triméru Env, ktoré neblokujú funkcie prichytenia a vstupu.

Dve nové štúdie publikované v časopise Science Translational Medicine predstavujú výsledky testov mRNA vakcín proti HIV.

Tím vedcov zo Scrippsovho inštitútu vyvinul mRNA kódovanú vakcínu proti HIV, ktorá smeruje imunitnú odpoveď od necieľových miest a zameriava sa na miesta prichytenia a vstupu.

V štúdii s názvom „Očkovanie membránovo viazaným trimérom HIV Envelope Trimer indukuje neutralizačné protilátky v zvieracích modeloch“ výskumníci vytvorili a porovnali verzie stabilizovaného triméru HIV Env (BG505 MD39.3) dodané mRNA v rozpustnej a membránovo viazanej forme, aby posúdili ich schopnosť riadiť imunitnú odpoveď na cieľové miesta záujmu.

V rozpustnej verzii sú bunky inštruované syntetizovať triméry HIV Env, ktoré sa po translácii uvoľňujú do extracelulárneho priestoru. Tieto proteíny nie sú ukotvené v bunkovej membráne a voľne plávajú.

V membránovo viazanej verzii bunky syntetizujú triméry HIV Env, ktoré sú pripojené k povrchu bunky prostredníctvom transmembránovej domény.

Výsledky ukázali, že membránovo viazaný obalový trimér HIV vyvolal u králikov a primátov (makak rézus) tvorbu neutralizačných protilátok v porovnaní s rozpustnou verziou toho istého antigénu.

Testy odpovede T buniek odhalili robustné odpovede CD4+ T buniek v oboch skupinách s mRNA vakcínou. Odpovede CD8+ T buniek boli zistené u väčšiny zvierat, ktoré dostali membránovo viazanú mRNA vakcínu, a v skupine s rozpustnou verziou vakcíny prakticky chýbali a väzba pamäťových B buniek mimo cieľa bola menej častá. Vzorky kostnej drene odobraté takmer rok po imunizácii ukázali perzistentné plazmatické bunky špecifické pre Env.

Klinická štúdia, ktorú vykonalo Fred Hutchinson Cancer Center, po prvýkrát u ľudí preukázala, že mRNA vakcíny proti HIV môžu indukovať tvorbu neutralizačných protilátok. Výsledky ukázali, že membránovo viazané triméry obalu HIV kódované mRNA vyvolali u väčšiny účastníkov neutralizačnú protilátkovú odpoveď.

V klinickej štúdii fázy I s názvom „Očkovanie membránovo viazanými trimérmi HIV obalu kódovanými mRNA indukuje protilátky neutralizujúce druhú úroveň“ vyvinuli výskumníci tri vakcínové konštrukty kódujúce stabilizované triméry HIV Env v rozpustnej alebo membránovo viazanej forme. Tretia verzia obsahovala mutáciu, ktorá interferuje s väzbou na CD4, aby sa znížili nežiaduce konformačné zmeny v triméri.

Štúdie sa zúčastnilo 108 HIV-negatívnych dospelých vo veku 18 až 55 rokov na 10 miestach v Spojených štátoch. Dostali tri dávky jedného zo šiestich očkovacích režimov. Tri imunizácie membránovo viazanými trimérmi vyvolali u 80 % účastníkov tvorbu neutralizačných protilátok. Reakcia sa objavila po druhej dávke a po tretej sa zvýšila.

Protilátky v sére typu Header zostali detekovateľné šesť mesiacov po poslednom očkovaní. Väzba protilátok na necieľové epitopy bola v tejto skupine vyššia a frekvencia väzby pamäťových B buniek na neutralizačné časti Env triméru zodpovedného za funkcie prichytenia a vstupu bola vyššia.

Bolo identifikované bezpečnostné upozornenie: u 6,5 % účastníkov sa vyvinula mierna až stredne závažná chronická urtikária. S touto udalosťou boli spojené všetky verzie vakcín. Väčšina symptómov ustúpila alebo sa zlepšila po podaní antihistaminík, ale u dvoch účastníkov príznaky pretrvávali dlhšie ako 32 mesiacov. Jeden závažný prípad urtikárie si vyžiadal krátkodobú hospitalizáciu.

Autori dospeli k záveru, že mRNA vakcíny kódujúce membránovo viazané HIV triméry sú účinné pri vyvolávaní neutralizačných protilátok druhej úrovne (rezistentných voči HIV), trvalých pamäťových odpovedí B-buniek a aktivity CD4+ T-buniek.

Hoci vytvorené protilátky zostávajú do značnej miery špecifické pre daný kmeň, výsledky týchto dvoch publikácií predstavujú dôležité kroky vo vývoji vakcíny proti HIV s využitím technológie mRNA. Na dosiahnutie širokej ochrany proti HIV bude potrebný ďalší výskum zameraný na zvýšenie neutralizačnej aktivity.