Identifikácia kľúčových biomarkerov pre včasnú diagnostiku rakoviny pankreasu

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Cell Genomics tím výskumníkov z Číny vykonal prípadovo-kontrolnú štúdiu s cieľom analyzovať veľký súbor sérových proteínov s cieľom identifikovať proteínové biomarkery pre rakovinu pankreasu v ranom štádiu. Na posúdenie potenciálnych kauzálnych účinkov týchto proteínov na rozvoj rakoviny pankreasu použili Mendelov randomizačný prístup.

Rakovina pankreasu je treťou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu a pri neskorej diagnóze je päťročná miera prežitia iba 10 %. Včasné odhalenie rakoviny však môže zvýšiť mieru prežitia na 24 % – 37 %. Vzhľadom na to, že rakovina pankreasu postupuje pomaly, s priemerným časovým odstupom medzi počiatočným a invazívnym štádiom 11,7 roka, je dostatok času na včasné odhalenie.

Tradičné biomarkery rakoviny, ako napríklad karcinoembryonálny antigén a sacharidové antigény 19-9, 125 a 242, vykazovali odlišnú špecificitu pre rakovinu pankreasu. Zápalové proteíny, ako napríklad faktor nekrózy nádorov (TNF), C-reaktívny proteín (CRP) a interleukín-6 (IL-6), tiež nepreukázali žiadnu významnú súvislosť s výskytom rakoviny pankreasu.

Krvný test, ktorý zahŕňa všetky cirkulujúce proteíny vylučované normálnymi a poškodenými bunkami a tkanivami, je sľubnou metódou na detekciu rakoviny, pretože abnormality v cirkulujúcich proteínoch často naznačujú vývoj nádorov v tele.

V tejto štúdii výskumníci analyzovali prospektívnu kohortu s cieľom identifikovať a vyhodnotiť biomarkery sérových proteínov, ktoré by sa mohli použiť na detekciu rakoviny pankreasu. Účastníkmi bolo 44 párov starších dospelých s rakovinou pankreasu a ich zdravých kontrolných skupín, ktorí boli porovnaní podľa veku, pohlavia, dátumu odberu krvi a hospitalizácie. Priemerný vek účastníkov bol 68,48 roka a 45 % tvorili muži. Údaje zo sledovania trvali približne 5,7 roka.

Cirkulujúce proteíny boli merané zo vzoriek séra nalačno pomocou testu proximity extension. Približne 1500 proteínov bolo meraných a kvantifikovaných pomocou normalizovanej hodnoty expresie proteínov (NPX). Rôzne východiskové charakteristiky, ako je fajčenie, úroveň konzumácie alkoholu, úroveň vzdelania, glykemické indexy a index telesnej hmotnosti, boli porovnávané medzi prípadmi rakoviny pankreasu a ich zdravými kontrolami s cieľom identifikovať kategorické premenné.

Hodnoty expresie proteínov boli štandardizované a pre každý proteín boli vypočítané pomery šancí. Okrem toho boli na preskúmanie profilu génovej expresie každého proteínu v 54 tkanivách použité údaje o ribonukleovej kyseline (RNA) z projektu GTEx. Po stratifikácii údajov podľa pohlavia a úprave na diabetes 2. typu boli vykonané aj analýzy citlivosti.

Na analýzu replikácie kľúčových proteínových biomarkerov boli použité údaje z projektu UK Biobank Pharma Proteomics Project. Okrem toho bol na posúdenie potenciálnych kauzálnych účinkov identifikovaných proteínov na rozvoj rakoviny pankreasu použitý Mendelov randomizačný prístup.

Štúdia identifikovala štyri proteíny spojené s rakovinou pankreasu: fosfolipázu A2 skupiny IB (PLA2G1B), faktor nekrózy nádorov (TNF) a členov rodiny regeneračných proteínov (REG) 1A a 1B. Z nich boli REG1A a REG1B validované s použitím údajov z britskej biobanky. Okrem toho Mendelova randomizačná analýza s použitím celogenómových asociačných štúdií a kvantitatívnych údajov o lokusoch znakov ukázala kauzálne účinky REG1A a REG1B na rozvoj rakoviny pankreasu.

Analýza kolokalizácie proteínov REG1 odhalila mierne dôkazy o tom, že rakovina pankreasu a proteíny REG1 majú spoločný kauzálny variant. Okrem toho, Mendelova randomizačná analýza nenašla žiadne dôkazy o iných kauzálnych variantoch ovplyvňujúcich súvislosť medzi proteínmi REG1 a rakovinou pankreasu.

Proteíny REG1 sa tiež nachádzajú vo zvýšených hladinách v rakovine pľúc a pažeráka. Tieto proteíny sa syntetizujú v β-bunkách Langerhansových ostrovčekov v pankrease a podieľajú sa na rozvoji cukrovky a regenerácii buniek ostrovčekov.

Výskumníci predpokladali, že nádory alebo lézie v pankrease stimulujú proliferáciu β-buniek, čo vedie k abnormálnej sekrécii proteínov REG1. Okrem toho sa lektínová doména typu C prítomná na proteínoch REG1 môže viazať na sacharidy na povrchu nádorových buniek a podporovať malígny rast.

V tejto štúdii výskumníci skúmali cirkulujúce proteíny s cieľom identifikovať potenciálne biomarkery rakoviny pankreasu. Identifikovali dva proteíny, REG1A a REG1B, ktoré majú kauzálne účinky na rozvoj rakoviny pankreasu a sú tiež zvýšené pri rakovine pľúc a pažeráka. Tieto zistenia zdôrazňujú potenciál proteínov REG1A a REG1B pre použitie pri včasnej detekcii a rozsiahlom skríningu rakoviny pankreasu.