Inhibítor podobný lieku sľubuje prevenciu chrípky

V súčasnosti dostupné lieky proti chrípke cielene pôsobia na vírus až po tom, čo už infekciu vyvolal, ale čo keby liek mohol infekcii v prvom rade zabrániť? Vedci zo Scripps Institute a Albert Einstein College of Medicine teraz vyvinuli molekuly podobné liekom, ktoré to dokážu a zasahujú do prvej fázy chrípkovej infekcie.

Tieto inhibítory blokujú vstup vírusu do dýchacích buniek tela tým, že sa cielene zameriavajú na hemaglutinín, proteín na povrchu vírusov chrípky typu A. Zistenia publikované v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences predstavujú dôležitý krok vpred vo vývoji lieku, ktorý dokáže zabrániť infekcii chrípkou.

„Snažíme sa zamerať na úplne prvú fázu chrípkovej infekcie, pretože by bolo lepšie infekcii v prvom rade predchádzať, ale tieto molekuly by sa mohli použiť aj na potlačenie šírenia vírusu po infekcii,“ hovorí hlavný autor štúdie Ian Wilson, DPhil, profesor štrukturálnej biológie na Scripps Institute.

Inhibítory potrebujú ďalšiu optimalizáciu a testovanie predtým, ako ich bude možné vyhodnotiť ako antivírusové látky u ľudí, ale výskumníci tvrdia, že molekuly by nakoniec mohli pomôcť v prevencii a liečbe sezónnych chrípkových infekcií. A na rozdiel od vakcín, inhibítory pravdepodobne nebude potrebné aktualizovať každý rok.

Výskumníci predtým identifikovali malú molekulu F0045(S) s obmedzenou schopnosťou viazať sa na vírusy chrípky H1N1 a inhibovať ich.

„Začali sme vývojom vysokovýkonného testu väzby hemaglutinínu, ktorý nám umožnil rýchlo skrínovať veľké knižnice malých molekúl a týmto procesom sme našli vedúcu zlúčeninu F0045(S),“ povedal hlavný autor štúdie Dennis Wolan, PhD, vedúci vedecký pracovník v spoločnosti Genentech a bývalý docent na Scripps Institute.

V tejto štúdii sa tím snažil optimalizovať chemickú štruktúru F0045(S) s cieľom vytvoriť molekuly s lepšími vlastnosťami podobnými liekom a špecifickejšou schopnosťou viazať sa na vírus. Na začiatok laboratórium Wolan použilo „SuFEx click chemistry“, ktorej priekopníkom bol dvojnásobný nositeľ Nobelovej ceny a spoluautor K. Barry Sharpless, PhD., na vytvorenie rozsiahlej knižnice kandidátov s rôznymi variáciami pôvodnej štruktúry F0045(S). Skenovaním tejto knižnice výskumníci identifikovali dve molekuly – 4(R) a 6(R) – s vynikajúcou väzbovou afinitou v porovnaní s F0045(S).

Wilsonovo laboratórium potom vytvorilo röntgenové kryštálové štruktúry zlúčenín 4(R) a 6(R) viazaných na hemaglutinínový proteín chrípky, aby identifikovalo väzbové miesta molekúl, mechanizmy ich vynikajúcej väzbovej schopnosti a oblasti na zlepšenie.

„Ukázali sme, že tieto inhibítory sa viažu oveľa pevnejšie na vírusový hemaglutinínový antigén ako pôvodná molekula,“ hovorí Wilson. „Pomocou clickchémie sme v skutočnosti rozšírili schopnosť zlúčenín interagovať s chrípkou tým, že sme ich zacielili na ďalšie oblasti na povrchu antigénu.“

Keď výskumníci testovali 4(R) a 6(R) v bunkovej kultúre, aby potvrdili ich antivírusové vlastnosti a bezpečnosť, zistili, že 6(R) bol netoxický a mal viac ako 200-násobne lepšiu antivírusovú aktivitu v bunkách v porovnaní s F0045(S).

Nakoniec výskumníci použili cielený prístup na ďalšiu optimalizáciu 6(R) a vyvinuli zlúčeninu 7, ktorá vykazovala ešte lepšiu antivírusovú aktivitu.

„Toto je doteraz najúčinnejší nízkomolekulárny inhibítor hemaglutinínu,“ povedala vedúca autorka štúdie Seiya Kitamura, ktorá na projekte pracovala ako postdoktorandka v Scripps Institute a teraz je odbornou asistentkou na Albert Einstein College of Medicine.

V budúcich štúdiách plánuje tím ďalej optimalizovať zlúčeninu 7 a testovať inhibítor na zvieracích modeloch chrípky.

„Čo sa týka účinnosti, bude ťažké vylepšiť molekulu, ale existuje mnoho ďalších vlastností, ktoré je potrebné zvážiť a optimalizovať, ako je farmakokinetika, metabolizmus a rozpustnosť vo vode,“ hovorí Kitamura.

Keďže inhibítory vyvinuté v tejto štúdii sú zamerané iba na kmene chrípky H1N1, výskumníci pracujú aj na vývoji podobných inhibítorov pre iné kmene chrípky, ako sú H3N2 a H5N1.