Inhibítor podobný lieku je sľubný pri prevencii chrípky

Dostupné lieky proti chrípke sa dnes zameriavajú na vírus až potom, čo už spôsobil infekciu, ale čo ak by liek mohol infekcii v prvom rade zabrániť? Vedci zo Scripps Institute a Albert Einstein College of Medicine teraz vyvinuli molekuly podobné liekom, ktoré to dokážu tým, že zasahujú do prvého štádia chrípkovej infekcie.. P>

Tieto inhibítory blokujú vstup vírusu do dýchacích buniek tela špecifickým zacielením na hemaglutinín, proteín na povrchu vírusov chrípky A. Tieto zistenia, publikované v v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences, predstavujú dôležitý krok vpred vo vývoji lieku, ktorý dokáže zabrániť infekcii chrípkou.

„Snažíme sa zamerať na úplne prvé štádium chrípkovej infekcie, pretože by bolo lepšie infekcii v prvom rade predchádzať, ale tieto molekuly môžu tiež použiť na zabránenie šírenia vírusu po infekcii,“ hovorí vedúci autor štúdie Ian Wilson, DPhil, profesor štrukturálnej biológie na Scripps Institute.

Inhibítory potrebujú ďalšiu optimalizáciu a testovanie, kým ich možno vyhodnotiť ako antivirotiká u ľudí, ale výskumníci tvrdia, že tieto molekuly by v konečnom dôsledku mohli pomôcť pri prevencii a liečbe sezónnych chrípkových infekcií. A na rozdiel od vakcín, inhibítory pravdepodobne nebude potrebné každoročne aktualizovať.

Výskumníci predtým identifikovali malú molekulu, F0045(S), s obmedzenou schopnosťou viazať sa na vírusy chrípky H1N1 a inhibovať ich.

"Začali sme vývojom vysoko výkonného testu väzby hemaglutinínu, ktorý nám umožnil rýchlo skrínovať veľké knižnice malých molekúl a nájsť vedúcu zlúčeninu F0045(S) týmto procesom," hovorí vedúci autor štúdie Dennis Wolan, PhD, hlavný vedecký pracovník v spoločnosť. Genentech a bývalý odborný asistent na Scripps Institute.

V tejto štúdii sa tím snažil optimalizovať chemickú štruktúru F0045(S), aby vytvorili molekuly s lepšími vlastnosťami podobnými lieku a špecifickejšou schopnosťou viazať sa na vírus. Na začiatok použilo Volanovo laboratórium "suFEx click chemistry", priekopníkom dvojnásobného držiteľa Nobelovej ceny a spoluautora C. Barryho Sharplessa, PhD, na vytvorenie veľkej knižnice kandidátov s rôznymi modifikáciami pôvodnej štruktúry F0045(S). Pri skenovaní tejto knižnice výskumníci identifikovali dve molekuly – 4(R) a 6(R) – s vynikajúcou väzbovou schopnosťou v porovnaní s F0045(S).

Wilsonovo laboratórium potom vytvorilo röntgenové kryštálové štruktúry 4(R) a 6(R) naviazané na chrípkový hemaglutinínový proteín, aby sa identifikovali väzbové miesta molekúl, mechanizmy ich vynikajúcej väzbovej schopnosti a oblasti na zlepšenie.

"Ukázali sme, že tieto inhibítory sa viažu oveľa pevnejšie na vírusový hemaglutinínový antigén ako pôvodná vedúca molekula," hovorí Wilson. „Pomocou chémie kliknutia sme v skutočnosti rozšírili schopnosť zlúčenín interagovať s chrípkou tým, že sme ich zamerali na ďalšie vrecká na povrchu antigénu.“

Keď výskumníci testovali 4(R) a 6(R) v bunkovej kultúre, aby potvrdili ich antivírusové vlastnosti a bezpečnosť, zistili, že 6(R) je netoxický a má viac ako 200-násobne lepšiu antivírusovú aktivitu v bunkách. V porovnaní s F0045(S).

Nakoniec výskumníci použili cielený prístup na ďalšiu optimalizáciu 6(R) a vývoj zlúčeniny 7, ktorá preukázala ešte lepšiu antivírusovú schopnosť.

„Toto je doteraz najsilnejší inhibítor hemaglutinínu s malou molekulou,“ hovorí vedúci autor štúdie Seiya Kitamura, ktorý na projekte pracoval ako postdoktorand na Scripps Institute a teraz je odborným asistentom na Albert Einstein College of Medicine..

V budúcich štúdiách tím plánuje ďalej optimalizovať zlúčeninu 7 a testovať inhibítor na zvieracích modeloch chrípky.

„Pokiaľ ide o potenciu, bude ťažké zlepšiť molekulu, ale existuje mnoho ďalších vlastností, ktoré je potrebné zvážiť a optimalizovať, ako je farmakokinetika, metabolizmus a rozpustnosť vo vode,“ hovorí Kitamura.

Pretože inhibítory vyvinuté v tejto štúdii sa zameriavajú iba na kmene chrípky H1N1, výskumníci tiež pracujú na vývoji podobných inhibítorov pre iné kmene chrípky, ako sú H3N2 a H5N1.