„Krvný vek“ verzus rakovina čriev: Epigenetické hodiny predpovedajú riziko u žien po menopauze

Výskumníci preukázali, že epigenetický vek – vek vypočítaný z metylácie DNA v bielych krvinkách – je spojený s budúcim rizikom kolorektálneho karcinómu (CRC). U žien po menopauze „staršia“ krv a zrýchlené starnutie podľa epigenetických hodín predpovedali vyššiu pravdepodobnosť vzniku CRC po rokoch pozorovania. Zároveň zdravá strava zvýšené riziko vyhladila a znášanlivosť skorého odstránenia oboch vaječníkov (premenopauzálna ooforektómia) na pozadí zrýchleného epigenetického starnutia bola naopak sprevádzaná citeľným zvýšením rizika. Autori sa domnievajú, že preddiagnostické (pred detekciou rakoviny) markery biologického starnutia môžu pomôcť presnejšie vybrať ženy na skríning.

Pozadie štúdie

Rakovina hrubého čreva a konečníka je typicky nádor súvisiaci s vekom: približne 90 % nových prípadov sa vyskytuje po 50. roku života. „Pasové“ roky sú však slabým vysvetlením, prečo sa u rovesníkov ochorenie vyvíja tak odlišne: skutočný, biologický vek odráža nahromadené vplyvy prostredia a návykov (obezita, aktivita, výživa), ktoré preprogramujú epigenóm – predovšetkým vzorec metylácie DNA. Preto záujem o epigenetické hodiny (vek DNAm): sú v súlade s chronologickým vekom v mnohých tkanivách a zachytávajú vplyv životného štýlu na molekulárne funkcie v priebehu času.

Zároveň sa signály DNAm v nádorovom tkanive správajú paradoxne: v dôsledku „omladenia“ klonu (rozšírenie zásoby kmeňových/progenitorových buniek) hodiny v samotnom nádore často ukazujú „najmladší“ vek, čo z nich robí slabé prediktory rizika. Logickejšie je hľadať prognostický marker pred diagnózou a v krvi: leukocyty sú prístupné tkanivo, kde epigenetické hodiny dokážu zaznamenávať systémové mechanizmy karcinogenézy prostredníctvom imunitných a metabolických okruhov krvi a kumulatívnych účinkov životného štýlu.

Aby sme znížili šum z rasových rozdielov v starnutí epigenómu a heterogenitu vzorky, zamerali sme sa na biele postmenopauzálne ženy z prospektívnej kohorty WHI a validačnej vzorky EPIC-Italy, pričom sme merali preddiagnostický vek DNA pomocou troch zavedených hodín (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Tento dizajn nám umožňuje posúdiť, či zrýchlené epigenetické starnutie predpovedá budúce riziko kolorektálneho karcinómu a či sa táto súvislosť mení v závislosti od modifikovateľných faktorov, ako je kvalita stravy, aktivita, antropometria a reprodukčné intervencie, ako je premenopauzálna bilaterálna ooforektómia.

Motivácia je praktická: ak „vek krvi“ skutočne zachytáva zraniteľnosť voči kolorektálnemu karcinómu a jeho súvislosť je zmiernená zdravou stravou, takýto marker možno zabudovať do personalizovaných skríningových trajektórií – koho volať na kolonoskopiu skôr a monitorovať častejšie. Zároveň porovnanie krvi s tkanivovými súpravami (TCGA, GEO) objasňuje, prečo sa predikcia pomocou nádorového tkaniva ukazuje ako „mladšia“ a predpovedá riziko horšie, zatiaľ čo preddiagnostická krv je informatívnejšia pre prevenciu.

Ako sa to uskutočnilo?

Práca je založená na údajoch z WHI, rozsiahlej prospektívnej kohorty postmenopauzálnych žien v Spojených štátoch. Databáza zahŕňala 955 belochov bez rakoviny na začiatku štúdie; počas priemerne 17 rokov sledovania sa u 29 z nich vyvinul primárny kolorektálny karcinóm (KOK). Epigenetický vek bol odhadnutý pomocou troch uznávaných „hodín“ – Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) – v DNA periférnych krvných leukocytov odobratých dlho pred diagnózou. Výsledky boli potvrdené v nezávislej kohorte EPIC-Italy (79 prípadov KOK a 340 kontrol) a porovnané s tkanivovými údajmi z TCGA a GEO, kde bola metylácia analyzovaná v nádore a priľahlom normálnom tkanive. Modely zohľadňovali známe rizikové faktory (BMI, obvod tela, výživa, alkohol, fajčenie, aktivita) a zloženie leukocytov pre „hodiny“.

Hlavná vec je v číslach

Autori priamo testovali: ak je epigenetický vek starší ako vek pasu (akcelerácia), čo sa stane s rizikom kolorektálneho karcinómu v nasledujúcich rokoch?

• Za každý „+1 rok“ epigenetického veku sa riziko budúceho kolorektálneho karcinómu zvýšilo približne o +10 %. Pri analýze podľa „desaťročí“ bol účinok ešte dramatickejší: +10 rokov veku DNAm zodpovedalo ~4-násobnému zvýšeniu rizika.
• Keď sa zrýchlené/spomalené starnutie vyjadrilo v kategóriách (ACC – zrýchlené vs. DCC – spomalené), ženy so zrýchleným starnutím mali kratší čas do vzniku rakoviny a riziko približne 5 – 10-krát vyššie ako ženy so spomaleným starnutím.
• Modifikovateľné faktory nie sú len „pozadie“: u žien so zdravou stravou sa nezistilo zvýšené riziko „zrýchleného starnutia“ v porovnaní s „pomalým starnutím“. Včasná bilaterálna ooforektómia v kombinácii so zrýchleným starnutím bola spojená s výrazne vyšším rizikom kolorektálneho karcinómu.

Prečo je to dôležité?

Koronárny karcinóm je nádor spojený s vekom, ale vek pasu je slabým vysvetlením, prečo majú dvaja rovesníci rôzne riziká. Epigenetické „hodiny“ zaznamenávajú biologické stopy prostredia a návykov – od nadváhy až po aktivitu – a preto sa môžu stať predskríningovým biomarkerom, najmä ak sa kombinujú s dotazníkom o životnom štýle. Je tiež dôležité, že tkanivové hodiny v samotnom nádore paradoxne udávajú „mladší“ vek v dôsledku „omladenia“ rakovinových buniek (expanzia kmeňových/progenitorových buniek), takže je to krv pred diagnózou, ktorá sa javí ako vhodnejšia na prognózu.

Detaily, ktoré stoja za bližšie preskúmanie

V časti o súvislostiach „hodín“ s habitutálnymi rizikovými faktormi autori zistili očakávané trendy: čím vyššie je BMI a pomer pásu k bokom, tým sú hodiny „staršie“ a fyzická aktivita bola spojená s menším zrýchlením (približne mínus „jeden rok“ podľa AgeAccelDiff). Niektoré behaviorálne signály boli nejednoznačné a záviseli od toho, či sme sa pozerali na celú vzorku alebo iba na ženy, u ktorých sa následne vyvinul kolorektálny karcinóm (napr. v dôsledku alkoholu a fajčenia). To zdôrazňuje, že „hodiny“ sú kumulatívnym odtlačkom mnohých vplyvov, a nie líniou jedného zvyku.

Čo by to mohlo znamenať v praxi

Myšlienka je jednoduchá: posúdiť „vek krvi“ roky pred možným ochorením a posilniť prevenciu práve tam, kde je zrýchlenie starnutia najvýraznejšie.

• Pre koho je to obzvlášť dôležité: ženy vo veku 50+ rokov s rizikovými faktormi pre kolorektálny karcinóm (obezita, nízka aktivita, vysoký pomer tepla v tele), ako aj ženy po premenopauzálnej bilaterálnej ooforektómii.
• Ako konať múdro: zvýšiť skríning a intervencie v oblasti životného štýlu v skupine so zrýchleným epigenetickým starnutím so zameraním na kvalitnú stravu – v štúdii práve to neutralizovalo dodatočné riziko.
• Kde sú limity metódy: dnes je to vedecký nástroj, nie rutinná analýza; okrem bežných prediktorov (rodinná anamnéza, polypy, test na skryté krvácanie v stolici, kolonoskopia) sú potrebné štandardy, prahové hodnoty a posúdenie klinického prínosu.

Silné stránky a obmedzenia

Ide o prospektívny dizajn s preddiagnostickým krvným testom a validáciou v nezávislej kohorte; autori dodatočne porovnali krvné údaje s údajmi z tkaniva. Počet prípadov v hlavnej vzorke je však malý (n=29) a celú hlavnú kohortu tvorili belošky po menopauze, čo obmedzuje prenosnosť. Závery podskupín na základe kombinácií životného štýlu môžu byť nestabilné kvôli malému počtu; validačné súbory mali málo kovariátov a metylačné platformy sa líšili (450 000 vs EPIC) - hoci autori overili, či to neprerušilo odhad „hodín“. Nakoniec, epigenetické hodiny ešte nie sú kauzálnym faktorom, ale markerom rizika.

Čo bude ďalej?

Tím navrhuje vytvoriť „kolonické“ epigenetické hodiny, ktoré zohľadňujú mikrobióm a stravu a testujú, či intervencie v životnom štýle znižujú epigenetickú akceleráciu a skutočné riziko kolorektálneho karcinómu. Ak sa algoritmy a prahové hodnoty podarí štandardizovať, „krvný vek“ by sa mohol začleniť do personalizovaných skríningových trajektórií: kto by mal podstúpiť kolonoskopiu skôr, kto by mal byť monitorovaný častejšie a kto potrebuje základné testy.

Krátka pripomienka z článku

• Čo sú AgeAccelDiff a IEAA?
  AgeAccelDiff vyjadruje „o koľko sú hodiny popredu oproti veku uvedenému v pase“; IEAA je „vnútorné“ zrýchlenie starnutia (zvyšok „hodín“ po zohľadnení zloženia krviniek). Oba ukazovatele boli použité ako kontinuálne aj binárne metriky.
• Aké „hodiny“ boli započítané?
  Klasické Horvath, Hannum a Levine (PhenoAge) – tie sú v dobrej zhode s vekom pasu v rôznych tkanivách a sú citlivé na súhrn genetických a behaviorálnych vplyvov.
• O koľko sa zvýšilo riziko?
  ~+10 % za každý „ďalší“ epigenetický rok, ~×4 za každých „+10 rokov“; ACC (zrýchlenie) vs. DCC (spomalenie) – približne ×5 – 10. Ide o odhady v rámci študovaných vzoriek; pre prax je potrebné ich potvrdiť vo väčších štúdiách.

Zdroj: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetický vek a zrýchlené fenotypy starnutia: nádorový biomarker na predpovedanie kolorektálneho karcinómu. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276