Metformín sa opäť skúma: Mozgová dráha je základom jeho antidiabetického účinku

Hoci metformín je už viac ako 60 rokov hlavnou liečbou cukrovky 2. typu, výskumníci stále úplne nerozumejú tomu, ako presne funguje.

Vedci z Baylor College of Medicine spolu s medzinárodnými kolegami objavili doteraz neznámy faktor, ktorý sprostredkováva klinicky významné účinky metformínu: mozog. Identifikáciou zapojenia mozgovej dráhy do antidiabetického účinku metformínu výskumníci otvorili nové možnosti pre účinnejšiu a presnejšiu liečbu cukrovky.

Štúdia je publikovaná v časopise Science Advances.

„Dlho sa predpokladalo, že metformín znižuje hladinu glukózy v krvi predovšetkým inhibíciou jej produkcie v pečeni. Niektoré štúdie naznačujú účinok cez črevo,“ povedal hlavný autor Dr. Makoto Fukuda, odborný asistent pediatrie (oddelenie výživy) na Baylor College of Medicine.

„Rozhodli sme sa študovať mozog, pretože je uznávaný ako dôležitý regulátor metabolizmu glukózy v celom tele. Chceli sme zistiť, či a ako sa mozog podieľa na antidiabetických účinkoch metformínu.“

Tím sa zameral na malý proteín s názvom Rap1, ktorý sa nachádza v špecifickej oblasti mozgu nazývanej ventromediálny hypotalamus (VMH). Výskumníci zistili, že schopnosť metformínu znižovať hladinu cukru v krvi v klinicky relevantných dávkach závisí od deaktivácie Rap1 v tejto oblasti mozgu.

Na overenie tohto javu Fukuda a jeho kolegovia použili geneticky modifikované myši, ktorým chýbal Rap1 v VMH. Tieto myši boli kŕmené stravou s vysokým obsahom tukov, aby napodobnili cukrovku 2. typu. Pri podávaní nízkych dávok metformínu liek neznižoval hladinu glukózy. Iné lieky na cukrovku, ako napríklad inzulín a agonisty GLP-1, však naďalej účinkovali.

Aby ďalej potvrdili úlohu mozgu, výskumníci injekčne vstrekli mikrodávky metformínu priamo do mozgu diabetických myší. Výsledkom bolo významné zníženie hladiny cukru v krvi – dokonca aj pri dávkach tisíckrát nižších, ako sú bežne užívané perorálne.

„Pozreli sme sa aj na to, ktoré bunky v VMH sa podieľajú na účinku metformínu,“ povedal Fukuda. „Zistili sme, že neuróny SF1 sa aktivujú, keď metformín vstúpi do mozgu, čo naznačuje, že sú priamo zapojené do mechanizmu účinku lieku.“

Vedci zaznamenali elektrickú aktivitu týchto neurónov pomocou mozgových rezov. Metformín aktivoval väčšinu z nich, ale iba v prítomnosti Rap1. U myší, ktorým v týchto neurónoch chýbal Rap1, nemal metformín žiadny účinok, čo ukazuje, že Rap1 je nevyhnutný na to, aby metformín „zapol“ tieto mozgové bunky a znížil hladinu glukózy.

„Tento objav mení spôsob, akým premýšľame o metformíne,“ hovorí Fukuda. „Funguje nielen v pečeni a črevách, ale aj v mozgu. Zistili sme, že zatiaľ čo pečeň a črevá vyžadujú vysoké koncentrácie lieku, mozog reaguje na veľmi nízke dávky.“

Hoci len málo antidiabetík ovplyvňuje mozog, táto štúdia ukazuje, že široko používaný metformín to robil stále.

„Tieto zistenia otvárajú dvere novým liečebným postupom pri cukrovke, ktoré sa priamo zameriavajú na túto mozgovú dráhu,“ hovorí Fukuda.
„Okrem toho je známe, že metformín má ďalšie priaznivé účinky, ako je spomalenie starnutia mozgu. Plánujeme študovať, či je za tieto účinky zodpovedná tá istá signálna dráha Rap1 v mozgu.“