Proteomická analýza odhaľuje trajektórie starnutia v 13 ľudských orgánoch

Medzinárodný tím výskumníkov pod vedením Čínskej akadémie vied vytvoril proteomický atlas ľudského starnutia založený na 13 orgánoch, ktorý identifikuje tkanivovo špecifické biologické hodiny, nesprávne zarovnanie transkriptómov a proteómov a vylučované proteíny, ktoré môžu urýchliť systémový pokles.

Pozadie: Prečo je to dôležité?

Starnutie orgánov je kľúčovým faktorom náchylnosti na chronické ochorenia. Predtým sa pozornosť zameriavala na plazmatické bielkoviny a metyláciu DNA, ale systematické mapovanie starnutia bielkovín v orgánoch nebolo vykonané. Nový proteomický atlas túto medzeru vypĺňa.

Čo urobili výskumníci

• V článku „Komplexné profily ľudských proteómov počas 50-ročného života odhaľujú trajektórie a podpisy starnutia“ ( Cell journal) vedci vykonali proteomickú analýzu viacerých tkanív, ktorá zahŕňala päť desaťročí dospelého života.
• Analyzované boli vzorky od 76 ľudí vo veku 14 až 68 rokov: celkovo 516 vzoriek tkaniva + plazma.
• Bolo použité vysoko presné hmotnostné spektrometrické profilovanie a paralelná transkriptomická analýza.

Kľúčové výsledky

Kvantitatívne údaje:

• Meralo sa viac ako 12 700 proteínov z kardiovaskulárneho, tráviaceho, imunitného, endokrinného, dýchacieho, kožného a muskuloskeletálneho systému.
• Jadrové a mitochondriálne proteíny boli dominantné, najmä v tkanivách s vysokou metabolickou aktivitou.

Narušenie spojenia medzi RNA a proteínmi:

• Vo všetkých orgánoch sa s vekom pozoruje pokles korelácie medzi hladinami mRNA a proteínov, najmä v slezine, lymfatických uzlinách a svaloch.
• Znížil sa aj počet proteínov zodpovedných za syntézu, skladanie a využitie: ribozomálne podjednotky, chaperóny atď.

Bielkovinová triáda starnutia:

• Bola zistená akumulácia amyloidných proteínov (SAA1, SAA2), imunoglobulínov a faktorov komplementu.
• Autori opísali os amyloid-imunoglobulín-komplement, ktorá riadi zápal a poukazuje na kolaps kontroly kvality bielkovín v bunkách a jeho súvislosť so systémovými problémami.

Biologické hodiny a orgánovo špecifické starnutie

• Na odhad biologického veku rôznych tkanív boli skonštruované proteomické hodiny (pomocou elastickej sieťovej regresie).
• Presnosť predpovede: Spearmanove koeficienty od 0,74 do 0,95.
• TIMP3 (inhibítor metaloproteináz) – bol zahrnutý do 9 orgánovo-špecifických modelov.
• Najvýraznejšie zmeny sú v aorte, najmä medzi 45. a 55. rokom života.

Vylučované proteíny a interorgánové interakcie

• Boli identifikované proteíny, ktoré urýchľujú starnutie na systémovej úrovni.
• CXCL12, chemokín asociovaný so SASP (senescentný sekrečný fenotyp), bol upregulovaný v 9 tkanivách.
• Aorta, slezina a nadobličky sa s vekom stali hlavnými zdrojmi medziorgánovej komunikácie.

„Senohab“ je zdrojom signálov starnutia:

• Bolo identifikovaných 24 párov plazmatických ligandov a receptorov spojených so senescentnými bunkami.
• Aorta sa nazýva „senohub“ – centrálny uzol, ktorý iniciuje medziorgánové starnutie.

Príklady iniciačných molekúl

• GAS6 (ligand receptora TAM):

• S vekom sa hromadí v plazme a aorte.
• Spôsobuje starnutie endotelových buniek a buniek hladkého svalstva, zápal a narušenie angiogenézy.
• Myši, ktorým bol injekčne podaný GAS6, vykazovali zápal ciev, zníženú fyzickú aktivitu a degeneráciu tkaniva.

• GPNMB:

• Tiež to spôsobilo markery starnutia, zápalu a zníženú migráciu buniek a schopnosť angiogenézy.
• U myší zhoršil motorické funkcie a zvýšil zápal ciev.

Ďalšie pozorovania

• Všeobecná epigenetická nestabilita;
• Koordinovaný pokles mitochondriálnej funkcie;
• Remodelácia proteínových komplexov;
• Včasný signál starnutia pochádza z nadobličiek.

Záver

Štúdia ukazuje, že cievne tkanivá pôsobia ako senzory a vysielače starnutia a sekretované proteíny (ako napríklad GAS6 a GPNMB) fungujú ako molekulárne činidlá medziorgánového starnutia.

Výsledný proteomický atlas starnutia je zdrojom, ktorý môže viesť k novým prístupom v diagnostike biologického veku, prevencii a liečbe ochorení súvisiacich s vekom.