Vedci odstránili mutantný gén, ktorý spôsobuje rýchle starnutie u detí, pomocou RNA nožníc

Deti, u ktorých sa už vo veku 1 – 2 rokov objavujú hlboké vrásky, dochádza k spomaleniu rastu a rýchlemu starnutiu kostí a ciev, môžu trpieť Hutchinsonovým-Gilfordovým progériovým syndrómom (HGPS), čo je zriedkavá a nevyliečiteľná genetická porucha, ktorá postihuje približne jedného z ôsmich miliónov ľudí. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov je iba 14,5 roka a v súčasnosti neexistuje žiadna liečba, ktorá by dokázala túto chorobu úplne vyliečiť.

Jediný liek na progériu schválený FDA, lonafarnib (Zokinvy), je extrémne drahý: približne 1,4 miliardy juhokórejských wonov (približne 1 milión dolárov) na dávku a poskytuje len mierne predĺženie života o 2,5 roka. Liečba si často vyžaduje kombinácie s inými liekmi a je spojená so závažnými vedľajšími účinkami, čo zdôrazňuje naliehavú potrebu účinnejších a bezpečnejších terapií.

Výskumný tím pod vedením Dr. Sung-Wook Kim z Centra pre živočíšne zdroje novej generácie Kórejského inštitútu biologických vied a biotechnológií (KRIBB) úspešne vyvinul prvú na svete precíznu RNA cielenú terapiu pre progériu založenú na technológii génovej regulácie novej generácie. Ich inovatívny prístup dokáže selektívne eliminovať choroboplodné RNA transkripty a zároveň zachovať funkciu normálnych génov, čím sa výrazne zlepší bezpečnosť a otvoria sa nové možnosti liečby. Výsledky sú publikované v časopise Molecular Therapy.

Čo spôsobuje progériu?

HGPS je spôsobený jedinou mutáciou v géne LMNA, ktorá vedie k produkcii progerínu, toxického abnormálneho proteínu. Progerín narúša štruktúru jadrovej membrány buniek, urýchľuje starnutie buniek a spôsobuje príznaky podobné predčasnému starnutiu: krehkosť kostí, kôrnatenie ciev a nakoniec zlyhanie životne dôležitých orgánov.

Nový prístup: „molekulárne nožnice“ proti progerínu

Aby sa tomu zabránilo, tím Dr. Kima vyvinul RNA-riadené „molekulárne nožnice“ založené na RfxCas13d v kombinácii s vlastnou vodiacou RNA (gRNA), ktorá rozpoznáva progerín.

Táto presná technológia rozlišuje medzi mutantnými a normálnymi RNA, čo umožňuje selektívnu deštrukciu progerínu bez poškodenia zdravého proteínu lamin A.

Na rozdiel od tradičných techník úpravy genómu, ako je CRISPR-Cas9, ktoré trvalo menia DNA a nesú riziko zavedenia chýb mimo cieľovej oblasti, metóda cielenia RNA funguje dočasne, neovplyvňuje DNA a je potenciálne reverzibilná, ak sa vyskytnú nezamýšľané účinky.

Výsledky v modeli myši

Keď sa táto metóda aplikovala na myši s progériovou mutáciou, dosiahla sa významná reverzibilita symptómov ochorenia vrátane:

• Vypadávanie vlasov
• Atrofia kože
• Zakrivenie chrbtice
• Poruchy mobility

Zvieratá sa tiež zotavili:

• Telesná hmotnosť
• Funkcia reprodukčných orgánov
• Stav srdca a svalov

Vzhľadom a biomarkermi boli liečené myši podobné zdravým kontrolným zvieratám.

Potenciál nad rámec progérie

Štúdia navyše zistila, že hladiny progerínu sú prirodzene zvýšené v starnúcich bunkách ľudskej pokožky a použitie novej technológie zameranej na RNA pomohlo oddialiť niektoré príznaky starnutia v týchto bunkách.

Univerzálna platforma pre budúcu medicínu

Dr. Sung-Wook Kim, hlavný autor štúdie, povedal:

„Táto technológia nie je použiteľná len pri syndróme Hutchinson-Gilfordovej progérie, ale má aj terapeutický potenciál pre viac ako 15 % genetických ochorení spôsobených chybami pri úprave RNA. Očakávame, že sa vyvinie do univerzálnej platformy použiteľnej pri ochoreniach súvisiacich s vekom, rakovine a neurodegeneratívnych poruchách.“