Systematická analýza variácií génu MUTYH pomáha presnejšie posúdiť riziko rakoviny hrubého čreva

Gény sa prenášajú od rodičov a určujú vlastnosti, ako je farba očí a výška, ako aj riziko určitých chorôb.

Hoci sú gény spojené s rakovinou, ako napríklad BRCA1 a TP53, relatívne známe, väčšina variantov spadá do všeobecnej kategórie známej ako varianty s neistým klinickým významom.

V súčasnosti má osoba s rodinnou anamnézou len obmedzenú šancu použiť svoje genetické skríningové údaje na určenie svojho rizika vzniku väčšiny ochorení.

Nedávna štúdia z laboratória Jacoba Kitzmana na Lekárskej fakulte Michiganskej univerzity odhaľuje nové informácie o riziku spojenom s variantmi génu MUTYH, ktorý je spojený s rakovinou hrubého čreva a ktorého normálnou funkciou je oprava DNA. Článok bol publikovaný v časopise The American Journal of Human Genetics.

Varianty MUTYH môžu spôsobiť tvorbu abnormálnych výrastkov v tele, najmä v hrubom čreve, čím sa zvyšuje riziko smrteľnej rakoviny hrubého čreva.

Tieto varianty sú tiež pomerne bežné: až jeden z každých 50 ľudí v Spojených štátoch nesie rizikové varianty tohto génu.

„Je naozaj dôležité identifikovať podskupinu ľudí, ktorí majú zdedený familiárny rizikový faktor, pretože pre nich môže byť prevencia život zachraňujúca,“ povedal Kitzman, docent ľudskej genetiky.

Nie všetky varianty alebo mutácie sú rovnaké.

Nezmyselné varianty sú tie, ktoré „narušia“ gén, zatiaľ čo synonymné varianty nemajú žiadny účinok a sú neškodné.

Takzvané missense varianty sa vyskytujú, keď zmena v sekvencii DNA vedie k tvorbe iného proteínu.

Na štúdium týchto variantov, namiesto vytvárania bunkových alebo zvieracích modelov s jedným variantom naraz a štúdia akýchkoľvek funkčných zmien, tím použil zmiešaný model, vytvoril všetky možné varianty MUTYH a vytvoril knižnicu 10 941 variantov.

Následne použili reportér systému opravy DNA na systematické meranie funkcie každého variantu.

„V podstate sme do buniek vložili senzor oxidačného poškodenia, ktorý sa rozsvieti na zeleno, ak oprava prebieha dobre, a nesvieti na zeleno, ak je funkcia opravy narušená,“ vysvetlil Kitzman.

Potom rozdelili bunky do dvoch kategórií: funkčné a nefunkčné.

Pomocou tejto metódy dokázali jasne oddeliť nezmyselné varianty od synonymných (tichých) variantov.

Taktiež charakterizovali množstvo missense variantov, ktoré spadali do stredného rozsahu s účinkami ležiacimi na kontinuu funkčnosti.

Ďalej potvrdili klinický význam týchto mutácií MUTYH porovnaním s databázou ClinVar Národného centra pre biotechnologické informácie (NCBI), ktorá obsahuje varianty objavené genetickým testovaním a preskúmané klinickými lekármi.

„Ukázalo sa, že niektoré mutácie v MUTYH sú bežné v ľudskej populácii a ich patogenitu náš test dokonale zachytil,“ povedal Kitzman.

Napríklad jeden variant v strednom rozsahu zodpovedá klinickému variantu známemu pre svoj neskorší nástup a miernejšiu formu vývoja polypov.

Okrem poskytnutia ďalších dôkazov o tom, čo varianty neistého významu skutočne znamenajú, Kitzman poznamenáva, že tento druh funkčnej analýzy by mohol pomôcť ľuďom robiť informovanejšie rozhodnutia o prevencii chorôb na základe ich genetických informácií.

„Genetické testovanie sa stáva čoraz bežnejším a hoci vieme čítať písmená v knihe, nevieme, ako ich premeniť na slová a vety a ako pochopiť, čo tieto vety znamenajú,“ povedal Kitzman.

„Musíme pokračovať vo financovaní základného vedeckého výskumu, aby sme dosiahli skutočné výhody, ako je napríklad schopnosť interpretovať riziko rakoviny z výsledkov genetických testov, čo by mohlo viesť k prevencii, ktorá by zachránila životy.“