Vedci objavili novú dôležitú príčinu zápalového ochorenia čriev

Vedci z londýnskeho inštitútu Francisa Cricka identifikovali genetický mechanizmus, ktorý je základom rozvoja zápalového ochorenia čriev (IBD) a iných autoimunitných alebo zápalových ochorení, a identifikovali existujúce lieky, ktoré sa môžu zamerať na túto dráhu.

Predchádzajúce celogenómové asociačné štúdie IBD a niekoľkých ďalších zápalových a autoimunitných ochorení identifikovali varianty v špecifickej oblasti genómu spojené s týmito stavmi. Ich úloha pri týchto ochoreniach nebola jasná, pretože táto časť genómu bola „génovou púšťou“ obsahujúcou nekódujúce úseky DNA. Tam našli úsek DNA, ktorý zvyšoval množstvo proteínov tvorených blízkymi génmi; tento zosilňovač bol translatovaný iba v makrofágoch, imunitných bunkách s dôležitou funkciou pri IBD.

V podstate zvýšil aktivitu génu nazývaného ETS2, génu dosť ďaleko od úseku DNA, o ktorom vedci zistili, že je nevyhnutný pre takmer všetky zápalové funkcie makrofágov vrátane niekoľkých, ktoré priamo prispievajú k poškodeniu tkaniva pri IBD. Zvýšená aktivita ETS2 v makrofágoch spôsobila, že u pacientov s IBD vyzerali ako zápalové bunky.

Výsledky boli publikované v časopise Nature.

Neexistujú žiadne lieky, ktoré by priamo blokovali ETS2, ale výskumníci zistili, že inhibítory MEK – lieky, ktoré sa môžu použiť na liečbu rakoviny – cielene pôsobia na iné časti dráhy a znižujú zápal v makrofágoch a črevných vzorkách od pacientov s IBD.

Tento objav môže pomôcť identifikovať lieky a ciele liečby IBD, čo bolo v minulosti náročné.

Ako IBD funguje v imunitnom systéme? Zápalové ochorenie čriev (IBD), ktoré zahŕňa ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, spôsobuje zápal v tráviacom trakte, čo vedie k rôznym príznakom vrátane bolesti, hnačky a menej často zápchy, úbytku hmotnosti a problémov s vstrebávaním živín. Podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) má IBD odhadom 6 miliónov ľudí na celom svete a v Spojených štátoch má toto ochorenie približne 3 milióny ľudí. Základná príčina nebola stanovená, ale nedávny výskum naznačuje súvislosť medzi genetikou, stravou a črevnou mikrobiotou, ktorá môže viesť k rozvoju IBD.

Len približne 10 % liekov na tieto zápalové alebo autoimunitné ochorenia, ktoré vstupujú do klinického vývoja, je plne schválených na liečbu, čo podľa výskumníkov stojacich za touto štúdiou odráža nedostatočné pochopenie toho, ako tieto ochorenia fungujú. To viedlo ich výskum k skúmaniu toho, ako môžu genetické dráhy prispievať k rozvoju týchto ochorení.

Ruslan Medžitov, PhD, profesor imunobiológie na Lekárskej fakulte Yale, pre Medical News Today povedal, že zistenia výskumníkov predstavujú veľmi dôležitý krok vpred v identifikácii a zameraní sa na genetické varianty, ktoré môžu spôsobiť IBD a ďalšie zdravotné problémy.

„Štúdie, ktoré hľadajú genetické súvislosti s konkrétnym ochorením, často nachádzajú signály (genómové varianty), ktoré nezodpovedajú žiadnym špecifickým génom. To veľmi sťažuje zistenie, ako tieto varianty ovplyvňujú vývoj ochorenia. V tomto prípade bol takýto genetický variant spojený s oblasťou genómu, kde dlhý úsek DNA neobsahuje gény (tzv. „génová púšť“),“ povedal Medžitov.

„V tejto štúdii vedci zistili, že tento genetický variant, o ktorom je známe, že je spojený so zvýšeným rizikom zápalového ochorenia čriev (IBD), ovplyvnil oblasť DNA, ktorá riadila expresiu génu (nazývaného ETS2) nachádzajúceho sa ďaleko od variantu. Toto je prvý dôležitý objav – spojenie „anonymnej“ mutácie so špecifickým génom. Po druhé, ukázali, že zvýšená expresia ETS2 v makrofágoch podporuje ich zápalové funkcie, čo vysvetľuje, ako prispieva k rozvoju IBD.“ - Ruslan Medžitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, genetická inžinierka z Londýnskeho inštitútu regenerácie, pre Medical News Today uviedla, že hoci je štúdia krokom vpred v pochopení fungovania zápalových alebo autoimunitných ochorení, sú potrebné rozsiahlejšie štúdie zistení.

„Štúdia zdôrazňuje významnú úlohu génu ETS2 pri sprostredkovaní zápalu v makrofágoch, najmä v kontexte zápalového ochorenia čriev (IBD). Identifikáciou špecifického zosilňovača v génovej púšti, ktorý reguluje ETS2, štúdia poskytuje hlbšie pochopenie toho, ako môžu genetické variácie prispievať k chronickým zápalovým stavom,“ povedal Junluishler.

„Jednou z potenciálnych nevýhod je, že experimenty v rámci štúdie sa väčšinou uskutočňovali v kontrolovaných laboratórnych podmienkach, ktoré nemusia úplne replikovať komplexné prostredie živého organizmu. Rozmanitejšie a väčšie vzorky by mohli pomôcť potvrdiť zistenia,“ dodala.

Dalo by sa IBD znížiť pomocou existujúcich liekov? „IBD je komplexné ochorenie, pri ktorom sa mnohými génmi podieľa rôznymi spôsobmi. Táto konkrétna dráha môže byť relevantná pre podskupinu pacientov s IBD,“ povedal Medžitov. „Širší dôsledok však spočíva v tom, že tu použité prístupy môžu byť použiteľné aj v iných prípadoch, kde genetické varianty majú neznámy mechanistický vzťah k ochoreniu (a nielen k IBD).“

Junluishlerová uviedla, že širšie využitie zistení výskumníkov by mohlo výrazne zvýšiť schopnosť bojovať proti autoimunitným ochoreniam. Upozornila však, že chúlostivá povaha takýchto ochorení a ich dráhy v tele by mohli liečbu sťažiť.

„Ak sa tieto zistenia ukážu ako široko použiteľné, mohli by viesť k novým terapiám zameraným na ETS2, čo by potenciálne znižovalo zápal účinnejšie a s menšími vedľajšími účinkami ako súčasné liečby. Zameranie sa na ETS2 však môže byť náročné a vyžaduje si starostlivý návrh, aby sa predišlo nežiaducim účinkom na iné funkcie v tele,“ povedala.