Zistilo sa, že cieľ neutralizuje toxické proteíny pri Parkinsonovej chorobe
Posledná kontrola: 14.06.2024
Všetok obsah iLive je lekársky kontrolovaný alebo kontrolovaný, aby sa zabezpečila čo najväčšia presnosť faktov.
Máme prísne smernice týkajúce sa získavania zdrojov a len odkaz na seriózne mediálne stránky, akademické výskumné inštitúcie a vždy, keď je to možné, na lekársky partnerské štúdie. Všimnite si, že čísla v zátvorkách ([1], [2] atď.) Sú odkazmi na kliknutia na tieto štúdie.
Ak máte pocit, že niektorý z našich obsahov je nepresný, neaktuálny alebo inak sporný, vyberte ho a stlačte kláves Ctrl + Enter.
Výskumníci z UAB (Autonómna univerzita v Barcelone) identifikovali miesto v raných agregátoch proteínu alfa-synukleín, ktoré možno zacieliť, aby sa z neho nestali toxické amyloidné fibrily, ktoré sa hromadia v mozgoch ľudí trpiacich Parkinsonovou chorobou štýl>.
Tento objav bol nedávno publikovaný v Journal of the American Chemical Society v štúdii, ktorá prehlbuje pochopenie štrukturálnych vlastností týchto počiatočných agregátov alebo oligomérov a otvára dvere vývoju nových terapeutických stratégií na ich inaktiváciu.
Štúdiu vykonali vedci Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols a Irantzu Palhares z Inštitútu biotechnológie a biomedicíny (IBB) a Katedry biochémie a molekulárnej biológie.
Agregácia alfa-synukleínu je charakteristickým znakom Parkinsonovej choroby a iných synukleinopatií. Ide o dynamický proces, pri ktorom sa proteín samozostaví za vzniku oligomérov, z ktorých sa nakoniec vyvinú toxické amyloidné fibrily, ktoré sa hromadia v mozgu pacienta.
Alfa-synukleínové oligoméry hrajú kľúčovú úlohu vo vývoji a progresii ochorenia, a preto sú sľubnými terapeutickými a diagnostickými cieľmi, najmä v skorých štádiách ochorenia. Ich prechodná a vysoko dynamická povaha však obmedzuje štúdium ich štruktúry a sťažuje vývoj terapií zameraných na ich blokovanie.
V predchádzajúcej štúdii vedci zistili, že malá molekula, bakteriálny peptid PSMα3, inhibuje agregáciu alfa-synukleínu väzbou na oligoméry, blokuje prechod vlákien a inhibuje neurotoxicitu. V tejto štúdii určili, kde, ako a kedy sa táto väzba vyskytuje v oligoméroch, pričom identifikujú kľúčovú oblasť pre proces štrukturálnej konverzie spojený s patogenézou Parkinsonovej choroby.
"Identifikovali sme sekvenčnú štruktúru, ktorá je potrebná na premenu oligomérov na fibrily, čím sa otvára nové pole pre vývoj molekúl zameraných na oligoméry. Pomocou tejto oblasti môžeme vyvinúť nové molekuly, ktoré napodobňujú vlastnosti PSMα3 s veľkým väčšia afinita a potencia, “vysvetľuje Ventura, riaditeľ výskumnej skupiny pre skladanie bielkovín a konformačné choroby v IBB a koordinátor štúdie.
Kombináciou štrukturálnych, biofyzikálnych a biochemických analýz vedci zistili, že PSMα3 pôsobí väzbou na jeden koniec alfa-synukleínu (N-koniec), ktorý reguluje proces premeny oligomérov na fibrily. Keď je peptid naviazaný, pokrýva dve malé susediace oblasti proteínu, P1 a P2, ktoré sa ukázali ako kritické pre tento patologický prechod.
"Táto oblasť je ideálnym terapeutickým cieľom, pretože ju rozpoznávajú peptidy iba v oligoméroch; to nám umožňuje zacieliť na agregáty bez ovplyvnenia funkčnej monomérnej formy alfa-synukleínu, ktorá je nevyhnutná pre normálnu funkciu mozgu," hovorí Ventura.
p>Štúdia má tiež dôsledky na zlepšenie nášho chápania molekulárnych mechanizmov dedičnej formy Parkinsonovej choroby. Táto forma, ktorá zvyčajne postihuje ľudí v mladšom veku, sa často spája s mutáciami lokalizovanými v oblasti P2 alfa-synukleínu, ako je napríklad mutácia G51D, ktorá spôsobuje jednu z najagresívnejších foriem ochorenia.
Výskumníci ukázali, že mutácia G51D v identifikovanej kritickej oblasti spôsobuje konformačné fluktuácie, ktoré spomaľujú transformáciu oligomérov na fibrily. Toto spomalenie má za následok akumuláciu toxických oligomérov s dlhou životnosťou, ktoré sú neúčinne spracované molekulárnymi chaperónmi, ktoré sa ich pokúšajú disagregovať.
"Náš objav by mohol viesť k vývoju špecifických peptidov, ktoré môžu zacieliť na tieto mutované formy alfa-synukleínu, a teda k personalizovanému prístupu k terapii pre tých, ktorí trpia dedičnou formou Parkinsonovej choroby. Už pracujeme na vývoji tieto molekuly,“ hovorí Ventura.