Zlepšenie mitochondriálneho stavu zvráti hromadenie bielkovín pri starnutí a Alzheimerovej chorobe

Dlho je známe, že charakteristickým znakom Alzheimerovej choroby a väčšiny iných neurodegeneratívnych ochorení je tvorba nerozpustných proteínových agregátov v mozgu. Aj počas normálneho starnutia bez ochorenia sa nerozpustné proteíny hromadia.

Doterajšie prístupy k liečbe Alzheimerovej choroby sa nezaoberali príspevkom nerozpustnosti bielkovín ako všeobecného javu, ale zameriavali sa na jeden alebo dva nerozpustné proteíny. Nedávno výskumníci z Buckovho inštitútu dokončili systematickú štúdiu na červoch, ktorá vykresľuje komplexný obraz vzťahov medzi nerozpustnými proteínmi pri neurodegeneratívnych ochoreniach a starnutí. Okrem toho práca ukázala intervenciu, ktorá môže zvrátiť toxické účinky agregátov zlepšením mitochondriálneho zdravia.

„Naše zistenia naznačujú, že zameranie sa na nerozpustné bielkoviny môže poskytnúť stratégiu na prevenciu a liečbu rôznych ochorení súvisiacich s vekom,“ povedal Edward Anderton, PhD, postdoktorand v laboratóriu Gordona Lithgowa a jeden z prvých autorov štúdie publikovanej v časopise GeroScience.

„Naša štúdia ukazuje, ako udržiavanie zdravých mitochondrií môže bojovať proti agregácii bielkovín spojenej so starnutím aj s Alzheimerovou chorobou,“ povedal Manish Chamoli, PhD, postdoktorand v laboratóriu Gordona Lithgowa a Julie Andersenovej a jeden z prvých autorov štúdie. „Zlepšením zdravia mitochondrií môžeme potenciálne spomaliť alebo zvrátiť tieto škodlivé účinky a ponúknuť nové spôsoby liečby starnutia aj chorôb súvisiacich s vekom.“

Výsledky podporujú gerontologickú hypotézu

Silná súvislosť medzi nerozpustnými bielkovinami, ktoré prispievajú k normálnemu starnutiu, a chorobami, tiež podporuje širší obraz o tom, ako starnutie a súvisiace choroby prebiehajú.

„Tvrdili by sme, že táto práca skutočne podporuje gerontologickú hypotézu, že existuje spoločná cesta k Alzheimerovej chorobe aj k samotnému starnutiu. Starnutie spôsobuje choroby, ale faktory, ktoré vedú k chorobám, sa objavujú veľmi skoro,“ povedal Gordon Lithgow, PhD, profesor Buckovej univerzity, viceprezident pre akademické záležitosti a hlavný autor štúdie.

Skutočnosť, že tím objavil nerozpustný proteóm v jadre obohatený o množstvo proteínov, ktoré predtým neboli brané do úvahy, vytvára nové ciele pre výskum, povedal Lithgow. „V istom zmysle to vyvoláva otázku, či by sme sa mali zamerať na to, ako vyzerá Alzheimerova choroba u veľmi mladých ľudí,“ povedal.

Za hranicami amyloidu a tau

Väčšina výskumov Alzheimerovej choroby sa doteraz zameriavala na akumuláciu dvoch proteínov: amyloid beta a tau. Tieto nerozpustné agregáty však v skutočnosti obsahujú tisíce ďalších proteínov, povedal Anderton, a ich úloha pri Alzheimerovej chorobe nebola známa. Okrem toho jeho laboratórium a ďalší pozorovali, že nerozpustné proteíny sa akumulujú aj počas normálneho procesu starnutia bez ochorenia. Tieto nerozpustné proteíny zo starších zvierat, keď sa zmiešajú s amyloidom beta v skúmavke, urýchľujú agregáciu amyloidu.

Tím si kládol otázku, aká je súvislosť medzi hromadením agregátov Alzheimerovej choroby a starnutím bez tejto choroby. Zamerali sa na beta amyloid a použili kmeň mikroskopického červa Caenorhabditis elegans, dlhodobo používaného vo výskume starnutia, ktorý bol geneticky modifikovaný na produkciu ľudského amyloidného proteínu.

Anderton povedal, že tím mal podozrenie, že amyloid beta môže spôsobiť určitý stupeň nerozpustnosti v iných proteínoch. „Zistili sme, že amyloid beta spôsobuje masívnu nerozpustnosť, a to aj u veľmi mladých zvierat,“ povedal Anderton. Zistili, že existuje podskupina proteínov, ktoré sa zdajú byť veľmi náchylné na nerozpustnosť, buď v dôsledku pridania amyloidu beta, alebo počas normálneho procesu starnutia. Túto zraniteľnú podskupinu nazvali „jadrový nerozpustný proteóm“.

Tím tiež preukázal, že jadro nerozpustného proteómu je naplnené proteínmi, ktoré už boli spojené s rôznymi neurodegeneratívnymi ochoreniami okrem Alzheimerovej choroby, vrátane Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a priónových chorôb.

„Naša štúdia ukazuje, že amyloid môže pôsobiť ako motor tejto normálnej agregácie súvisiacej s vekom,“ povedal Anderton. „Teraz máme jasné dôkazy, myslím, že po prvýkrát, že amyloid aj starnutie ovplyvňujú tie isté proteíny podobným spôsobom. Je dosť možné, že ide o začarovaný kruh, v ktorom starnutie spôsobuje nerozpustnosť a amyloid beta tiež spôsobuje nerozpustnosť a tieto procesy sa len navzájom posilňujú.“

Amyloidný proteín je pre červy vysoko toxický a tím chcel nájsť spôsob, ako túto toxicitu zvrátiť. „Pretože stovky mitochondriálnych proteínov sa stávajú nerozpustnými počas starnutia aj po expresii amyloid beta, mysleli sme si, že ak by sme mohli zlepšiť kvalitu mitochondriálnych proteínov pomocou zlúčeniny, potom by sme možno mohli zvrátiť niektoré negatívne účinky amyloid beta,“ povedal Anderton. Presne to zistili pomocou urolitínu A, prirodzeného metabolitu produkovaného v čreve, keď jeme maliny, vlašské orechy a granátové jablká, o ktorom je známe, že zlepšuje mitochondriálnu funkciu: Významne oddialil toxické účinky amyloid beta.

„Z našich údajov bola jasná dôležitosť mitochondrií,“ povedal Anderton. Jedným z poznatkov, ktoré si autori uviedli, je, že zdravie mitochondrií je kľúčové pre celkové zdravie. „Mitochondrie majú silnú súvislosť so starnutím. Majú silnú súvislosť s beta amyloidom,“ povedal. „Myslím si, že naša štúdia je jednou z mála, ktorá ukazuje, že nerozpustnosť a agregácia týchto proteínov môže byť spojením medzi týmito dvoma procesmi.“

„Pretože mitochondrie sú pre toto všetko také dôležité, jedným zo spôsobov, ako prelomiť cyklus úpadku, je nahradiť poškodené mitochondrie novými,“ povedal Lithgow. „A ako to dosiahnete? Cvičením a zdravou stravou.“