Štúdia zdôrazňuje potrebu terapií HIV špecifických pre bunkový typ

Výskumníci z University of Illinois preukázali dôležitosť zacielenia na špecifické typy buniek pri liečbe HIV. Ich štúdia, publikovaná v Proceedings of the National Academy of Sciences, je jednou z prvých, ktorá skúma rozdielne alebo bunkovo špecifické účinky modulácie latencie HIV na myeloidné bunky.. Bunky, typ imunitných buniek produkovaných v kostnej dreni.

Jednou z hlavných prekážok eliminácie infekcie HIV je zvládnutie latencie alebo obdobia, počas ktorého infikovaná bunka leží nečinná a nemôže produkovať vírus. Latentné bunky HIV sa zhromažďujú v tele na miestach známych ako rezervoáre. Latentné rezervoáre sú problematické, pretože môžu kedykoľvek začať produkovať vírus.

Úplná eradikácia choroby si bude vyžadovať odstránenie všetkých latentných buniek z tela alebo trvalú rezistenciu voči aktivačným stimulom. Reaktiváciu však môže spôsobiť množstvo faktorov vrátane signálov, ktoré riadia diferenciáciu myeloidných buniek.

Regulácia latencie HIV v makrofágoch odvodených od monocytov (MDM) môže predstavovať riziko šírenia vírusu. Diferenciácia monocytov na makrofágy môže spôsobiť reaktiváciu HIV, čo potenciálne podporuje šírenie vírusu do tkanív (vľavo hore). Klinický kandidát, Auranofin, znižuje vírusovú DNA v krvi a podporuje latenciu HIV v T bunkách a monocytoch, ale spôsobuje reaktiváciu HIV pri MDM (vľavo dole). V MDM predpokladáme, že inhibícia TrxR pomocou Auranofinu vedie k akumulácii reaktívnych foriem kyslíka (ROS), čo spôsobuje aktiváciu NF-KB a aktiváciu promótora HIV LTR (vpravo). Inhibícia TrxR potenciálne znižuje redukciu substrátu tým, že umožňuje, aby proteín Tat zostal prevažne oxidovaný, kde sa môže viazať na TAR a iniciovať transkripciu HIV. Zdroj: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Po mnoho rokov sa výskum liečby HIV sústreďoval na dva prístupy známe ako „šokovať a zabiť“ a „blokovať a uzamknúť“. Prvý z nich funguje v spojení s antiretrovírusovou terapiou na aktiváciu latentne infikovaných buniek a ich zabitie prostredníctvom apoptózy alebo programovanej bunkovej smrti, zatiaľ čo druhý spôsobí, že infikované bunky vstúpia do hlbokého latentného stavu, z ktorého sa nemôžu samy reaktivovať.

Výskum týkajúci sa týchto techník sa tradične zameriaval na typ bielych krviniek nazývaných T bunky, ktoré sú hlavným cieľom infekcie HIV. Latentné rezervoáre však nepozostávajú len z T buniek; v skutočnosti obsahujú desiatky rôznych typov buniek, z ktorých každý má svoje vlastné jedinečné vzorce expresie génu HIV.

"Existuje obrovská rozmanitosť buniek, dokonca aj v rámci jednej línie," povedal Collin Kieffer, odborný asistent mikrobiológie a autor článku. "Variabilita odozvy v týchto rezervoároch sa zvyšuje s každým novým typom bunky."

Alexandra Blanco, postgraduálna študentka v Kiefferovom laboratóriu, chcela študovať typy buniek, ktoré pri tradičnom výskume HIV chýbali. Zamerala sa na myeloidné bunky a vytvorila knižnicu klonov obsahujúcu 70 populácií latentne infikovaných monocytov. Blanco potom analyzoval klonálne populácie a ich reakcie na aktiváciu. Odpovede sa výrazne líšili, čo zdôraznilo veľkú rozmanitosť v rámci jedného typu bunky.

Toto pozorovanie vyvoláva novú otázku: Vykazujú rôzne typy buniek skutočne rôzne reakcie na liečbu latencie HIV? Výsledky ich štúdie skutočne ukázali, že niektoré anti-HIV latencie terapeutiká môžu podporovať latenciu v T bunkách a monocytoch, zatiaľ čo v makrofágoch môžu latenciu zvrátiť.

"Nie všetky bunky v tele sú rovnaké," povedal Kieffer. "Takže dáva zmysel, že nie všetky infikované bunky budú reagovať na vírus rovnakým spôsobom."

Ich práca zdôrazňuje potrebu budúcej liečby HIV, aby sa zvážili všetky typy buniek a ako by každá bunka mohla reagovať na potenciálne terapie.

Ich zistenia sú založené na výskume Roya Dara, bývalého profesora bioinžinierstva z Illinois, ktorého laboratórium študovalo heterogenitu expresie génu HIV.

"On to začal a my sme to prevzali a priniesli tam, kde je teraz," povedal Kieffer. "Spolupráca teda skutočne odštartovala tieto výsledky. Naše laboratórium sa zmenilo na nový smer a sme z toho naozaj nadšení."

Ďalšie a neočakávané zistenie z Blancovej analýzy odhalilo zmeny vo veľkosti a tvare buniek v reakcii na infekciu, čo naznačuje, že HIV môže zmeniť morfológiu buniek. Blancovým ďalším cieľom je určiť biologické mechanizmy, ktoré sú základom týchto fenotypových zmien.

Kieffer a členovia jeho laboratória sa tiež tešia na replikáciu svojich výsledkov, ktoré boli z veľkej časti vykonané na bunkovej línii, v primárnych bunkách. Replikovanie výsledkov v modeli, ktorý sa viac podobá človeku, by zlepšilo klinický význam štúdie, vysvetlil Kieffer.

"Chceli by sme urobiť väčšie skríningy v T bunkách, monocytoch a makrofágoch, aby sme identifikovali potenciálne lieky, ktoré by mohli fungovať vo všetkých týchto typoch buniek," povedal Blanco. "Mohli by sme nájsť ešte viac molekúl, ktoré sa nesprávajú spôsobom špecifickým pre typ bunky."