Gény a vek odhaľujú nové pohľady na kognitívnu variabilitu

Nedávna štúdia publikovaná v Nature Medicine skúma účinky špecifických génov a veku na kognitívnu výkonnosť. Výskumníci diskutujú o potenciálnej užitočnosti svojich zistení pri vytváraní kognitívne a genotypovo stratifikovaných kohort pre budúce epidemiologické a intervenčné štúdie.

Aktuálne odhady naznačujú, že do roku 2050 by sa demencia mohla rozvinúť až u 140 miliónov ľudí, a to aj napriek vývoju nových liečebných postupov.

Mnoho nových liekov schválených na liečbu neurodegeneratívnych ochorení sa spočiatku testuje u ľudí s pokročilým a nezvratným ochorením, čo často vedie k obmedzenej účinnosti týchto terapií. Zlepšenie súčasného chápania predklinických a skorých štádií neurodegenerácie teda môže pomôcť vyhodnotiť účinnosť nových liečebných postupov s cieľom zabrániť ďalšej neurodegenerácii a obnoviť kvalitu života pacientov.

Toto motivovalo súčasnú štúdiu, ktorá zahŕňala ľudí, ktorých bolo možné dlhodobo sledovať, aby pochopili vývoj demencie a možno aj vplyv liekov na ňu.

Všetci účastníci štúdie pochádzali z Národného inštitútu pre výskum zdravia a starostlivosti (NIHR) v Anglicku, ktorý bol pôvodne vytvorený ako databáza dobrovoľníkov pre experimentálnu medicínu a klinické skúšky.

Boli dostupné genotypy aj fenotypy všetkých účastníkov štúdie, pričom väčšina z nich bola na začiatku zdravá. Na tento účel bola na cielenú výzvu identifikovaná kohorta Genes and Cognition (G&C), ktorá zahŕňa viac ako 21 000 účastníkov v rámci NIHR BioResource.

Súčasná štúdia skúmala zmeny v kognitívnom výkone (fenotype) s vekom, súvisiacimi genotypmi a demografickými a socioekonomickými informáciami. Štúdia zahŕňala jedenásť kognitívnych testov v rôznych doménach, ako aj dve nové merania kognitívnych schopností, označené G6 a G4.

G4 je súhrnné skóre, ktoré zahŕňa krátkodobú pamäť, fluidnú inteligenciu a kryštalizovanú inteligenciu, kým G6 je skóre, ktoré sumarizuje reakčný čas, pozornosť, rýchlosť spracovania a výkonnú funkciu. Genetické pozadie oboch meraní sa použilo na identifikáciu nových genetických lokusov, ktoré ovplyvňujú kognitívny stav počas celého ľudského života.

Výsledky štúdie ukázali, že všetkých 13 parametrov spolu pozitívne korelovalo, s výnimkou slovnej zásoby (VY), ktorá vykazovala pozitívne aj negatívne korelácie.

Výsledky štúdie boli upravené podľa typu použitého zariadenia, ktoré by inak ovplyvnilo skóre testov. Budúci výskum by však mal vziať do úvahy aj to, že typ zariadenia sa líši podľa veku, socioekonomického a vzdelanostného stavu, čo prispieva k rôznym fenotypom.

Kognitívna výkonnosť klesala s vekom vo všetkých testoch okrem VY, ktoré sa s vekom zvyšovali. Toto pozorovanie je v rozpore s predchádzajúcimi štúdiami uvádzajúcimi pokles VY u ľudí starších ako 60 rokov.

Pohlavie vysvetlilo 0,1 – 1,33 % rozptylu v kognitívnom výkone, čo naznačuje, že obe pohlavia zažívajú podobné typy a stupne kognitívneho poklesu v priebehu času. G4 a G6 vysvetlili väčšinu rozptylu v každom teste.

Dve skupiny s najnižším vzdelaním dopadli najhoršie, pričom graf vzdelania vs. Kognitívne schopnosti bol lineárny. Prítomnosť deprivácie bola negatívne spojená s kognitívnym výkonom takmer vo všetkých testoch.

Genotyp apolipoproteínu E (APOE), pre ktorý boli dostupné údaje pre takmer 10 000 účastníkov, v žiadnom z testov nekoreloval s fenotypom. Prístup skóre polygénneho rizika Alzheimerovej choroby (AD-PRS) nepreukázal významný vplyv na kognitívnu výkonnosť.

Genotypovo-fenotypové korelácie boli silnejšie ako fenotypové korelácie. Okrem toho sa dedičnosť fenotypu pohybovala od 0,06 do 0,28, čo bolo podobné ako v predchádzajúcich štúdiách.

Funkčné mapovanie génov spojených s G4 identifikovalo gény zapojené do imunologických dráh sprostredkovaných mikrogliami pri kognitívnych poruchách u starších dospelých. V prípade G6 bol enzým vetvenia glykogénu 1 (GBE1), ktorý sa podieľa na metabolizme glykogénu, spojený s kognitívnou výkonnosťou, čo naznačuje úlohu v celkovej kognitívnej výkonnosti.

Štúdie asociácie celého genómu (GWAS) identifikovali niekoľko nových lokusov, z ktorých jeden vysvetlil 185-krát väčšiu variáciu v G4 v porovnaní s APOE. Silná genetická korelácia sa našla aj medzi IQ a G4 a G6.

Doména tekutej a kryštalizovanej inteligencie môže byť lepším ukazovateľom budúceho úspechu vo vzdelávaní, pretože G4 mala viac ako dvojnásobnú genetickú koreláciu s dosiahnutým vzdelaním v porovnaní s G6. Je dôležité poznamenať, že G4 a G6 nepreukázali silné korelácie s Alzheimerovou chorobou (AD), čo naznačuje, že normálna kognícia a AD majú odlišné genetické faktory.

Závery Súčasná štúdia využívala viacero nástrojov na rozlíšenie genetických mechanizmov normálneho poznania od mechanizmov neurodegenerácie. Rozpoznanie týchto rôznych dráh je nevyhnutné na identifikáciu molekulárnych cieľov na prevenciu alebo zmiernenie kognitívneho poklesu súvisiaceho s vekom.

Všetci účastníci štúdie boli belochov, čo obmedzuje zovšeobecnenie výsledkov. Okrem toho súčasná štúdia nehodnotila všetky kognitívne domény.

Na vykonanie funkčného mapovania génov spojených s G4 sú potrebné budúce štúdie. Ide však o mimoriadne náročnú úlohu, pretože kognícia zvierat neodráža zmeny normálnej ľudskej kognície s vekom.

V súčasnosti opakujeme kognitívne profilovanie všetkých účastníkov, aby sme v priebehu času identifikovali kognitívne trajektórie, rozširujeme ho tak, aby zahŕňalo rôznorodejšie etnické skupiny, a vykonávame dlho čítané sekvenovanie genómu, aby sme obohatili potenciálnu výzvu pre akademikov aj priemyselných výskumníkov.