Bielkoviny v krvi môžu varovať pred rakovinou viac ako sedem rokov pred diagnózou

V nedávnej štúdii publikovanej v Nature Communications britskí vedci skúmali súvislosti medzi 1 463 plazmatickými proteínmi a 19 typmi rakoviny pomocou pozorovacích a genetických prístupov u účastníkov z Biobanka Spojeného kráľovstva. Zistili 618 asociácií medzi proteínom a rakovinou a 317 biomarkerov rakoviny, vrátane 107 prípadov zistených sedem rokov pred diagnózou rakoviny.

Proteíny hrajú kľúčovú úlohu vo väčšine biologických procesov vrátane rozvoja rakoviny a niektoré z nich sú známymi rizikovými faktormi alebo biomarkermi rakoviny. Zatiaľ čo predchádzajúce štúdie identifikovali jednotlivé proteíny spojené s rakovinou, nové techniky multiplexnej proteomiky umožňujú simultánne hodnotenie proteínov vo veľkom meradle, najmä tých, ktoré zostávajú nepreskúmané v kontexte rizika rakoviny.

Prospektívne štúdie čelia problémom v dôsledku zmätku a zaujatosti, ale genetické variácie ovplyvňujúce hladiny bielkovín poskytujú ďalšie dôkazy. Genetické prediktory, najmä cis-pQTL (lokusy pre kvantitatívne vlastnosti proteínov), poskytujú spoľahlivé dôkazy o asociáciách medzi proteínmi a rakovinou. Integrácia pozorovacích a genetických prístupov zvyšuje pravdepodobnosť identifikácie proteínov, ktoré môžu súvisieť s vývojom a progresiou rakoviny.

Táto kombinovaná metóda pomáha lepšie pochopiť biológiu rakoviny, identifikovať terapeutické ciele a objaviť diagnostické biomarkery. Preto v tejto štúdii výskumníci použili integrovanú multi-omickú stratégiu kombinujúcu prospektívne kohortové a exómové analýzy na identifikáciu proteínov potenciálne zapojených do etiológie rakoviny.

Štúdia použila údaje z Biobank Spojeného kráľovstva, prospektívnu kohortu 44 645 dospelých (po vylúčení), vo veku 39 až 73 rokov, s mediánom sledovania 12 rokov. Účastníci dokončili hodnotenie, ktoré zahŕňalo dotazník, antropometrické merania a odber vzoriek krvi. Vzorky plazmy sa analyzovali pomocou testu Olink Proximity Extension Assay na kvantifikáciu 1463 proteínov. Údaje o registrácii rakoviny a úmrtí boli získané prepojením s národnými registrami. Údaje o sekvenovaní exomov sa použili na štúdium genetických asociácií s hladinami proteínov.

Výsledky a diskusia Pozorovacie analýzy ukázali 4921 prípadov rakoviny so stredným vekom 66,9 rokov. Zistilo sa, že ľudia, u ktorých sa vyvinula rakovina, mali vyššiu mieru veku, vyššiu úroveň závislostí a rodinnú anamnézu rakoviny v porovnaní s celkovou vzorkou analýzy. Ženy s rakovinou mali menej detí, skorší nástup menštruácie, vyššiu mieru postmenopauzálneho stavu, užívanie hormonálnej substitučnej liečby a nepoužívanie perorálnych kontraceptív.

Celkovo 371 proteínov vykazovalo významné asociácie s rizikom aspoň jedného typu rakoviny, čo viedlo k 618 asociáciám proteín-rakovina. Z týchto asociácií bolo 304 spojených s proteínmi obohatenými o expresiu mRNA v kandidátskych rakovinových tkanivách alebo bunkách pôvodu. Väčšina asociácií bola zistená pre proteíny spojené s hematologickými rakovinami s vysokou expresiou mRNA v B bunkách alebo T bunkách, ale asociácie boli identifikované aj s proteínmi s vysokou expresiou mRNA v rôznych iných tkanivách, ako sú pečeň, obličky, mozog, žalúdok, pľúca, hrubé črevo., pažerák a endometrium.

Hematologické malignity, vrátane non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), difúzneho veľkého B-bunkového non-Hodgkinovho lymfómu (DLB-bunkový non-Hodgkinov lymfóm), leukémie a mnohopočetného myelómu, predstavovali viac ako polovicu zistených asociácií.

Významné asociácie zahŕňali TNFRSF13B a SLAMF7 s rizikom mnohopočetného myelómu, PDCD1 a TNFRSF9 s rizikom NHL a FCER2 a FCRL2 s rizikom leukémie. Okrem toho boli zistené súvislosti s rakovinou pečene (napr. IGFBP7 a IGFBP3), rakovinou obličiek (napr. HAVCR1 a ESM1), rakovinou pľúc (napr. WFDC2 a CEACAM5), rakovinou pažeráka (napr. REG4 a ST6GAL1), kolorektálnym karcinómom (napr. Napr. AREG a GDF15), rakovina žalúdka (napr. ANXA10 a TFF1), rakovina prsníka (napr. STC2 a CRLF1), rakovina prostaty (napr. GP2, TSPAN1 a FLT3LG), rakovina endometria (napr. CHRDL2, KLK4 a WFIKKN1) a rakovina vaječníkov ( napr. DKK4 a WFDC2).

Našlo sa menej asociácií pre rakovinu pankreasu, štítnej žľazy, melanóm alebo rakovinu pier a ústnej dutiny. Analýzy dráhy naznačujú, že adaptívna imunitná odpoveď môže hrať úlohu pri hematologických rakovinách. Po stratifikácii asociácií podľa pohlavia bola zistená minimálna heterogenita.

Celkovo 107 asociácií proteín-rakovina zostalo významných sedem rokov po odbere krvi a genetické analýzy podporili 29 z nich. Okrem toho boli štyri asociácie podporené dlhodobými údajmi (>7 rokov) a analýzami zahŕňajúcimi genetické skóre cis-pQTL a exome proteínu (exGS): NHL bola spojená s CD74 a TNFRSF1B, leukémia s ADAM8 a rakovina pľúc s SFTPA2. Výsledky identifikovali 38 proteínov spojených s rizikom rakoviny, ktoré sú tiež cieľom v súčasnosti schválených liekov, čo naznačuje ich potenciálne terapeutické použitie na zníženie rizika rakoviny.

Aj keď ide o najväčšiu kohortovú štúdiu skúmajúcu cirkulujúce proteíny a rakovinu, analýza bola obmedzená na základné hladiny proteínov, čo mohlo viesť k podhodnoteniu rizík v dôsledku regresnej odchýlky od priemeru. Sila bola obmedzená aj pre zriedkavé druhy rakoviny a nedostatočne zastúpené populácie, čo si vyžadovalo ďalšie štúdie v rôznych kohortách.

Na záver štúdia zistila niekoľko súvislostí medzi krvnými bielkovinami a rizikom rakoviny, z ktorých mnohé boli objavené sedem rokov pred diagnózou rakoviny. Genetické analýzy potvrdili ich potenciálnu úlohu pri rozvoji rakoviny. Okrem toho môžu výsledky pomôcť identifikovať proteíny, ktoré môžu prispieť k včasnej detekcii štádií rakoviny u rizikových ľudí, pričom ponúkajú sľubné biomarkery na včasnú diagnostiku a zlepšenie výsledkov pacientov.