Vedci objavili nový imunosupresívny mechanizmus pri rakovine mozgu

Docent Filippo Veglia, Ph.D., a jeho tím z Wistar Institute objavili kľúčový mechanizmus, pomocou ktorého glioblastóm je závažná a často smrteľná rakovina mozgu —potláča imunitný systém, takže nádor môže rásť bez toho, aby narazil na odpor obranných mechanizmov tela.

Ich objav bol publikovaný v článku „Glukózou riadená histónová laktylácia podporuje imunosupresívnu aktivitu makrofágov odvodených od monocytov v glioblastóme“ v Immunity.

"Náš výskum ukazuje, že mechanizmy sebazáchovy pred rakovinou, ak sú dostatočne pochopené, možno proti tejto chorobe veľmi efektívne použiť," povedal Dr. Veglia.

"Teším sa na budúci výskum mechanizmov metabolickej imunosupresie pri glioblastóme a dúfam, že sa budeme aj naďalej učiť viac o tom, ako lepšie porozumieť tejto rakovine a bojovať proti nej."

Doteraz sa len málo študovalo, ako makrofágy a mikroglie odvodené od monocytov vytvárajú imunosupresívne nádorové mikroprostredie v glioblastóme.

Laboratórium Weglia skúmalo bunkové mechanizmy imunosupresie pri glioblastóme a zistilo, že ako glioblastóm postupuje, makrofágy odvodené od monocytov začínajú prevyšovať mikroglie, čo naznačuje, že prevaha makrofágov odvodených od monocytov v mikroprostredí nádoru je prospešná pre rakovinu z hľadiska vyhýbanie sa imunitnej odpovedi.

Makrofágy odvodené od monocytov, ale nie mikroglie, skutočne blokovali aktivitu T buniek (imunitné bunky, ktoré ničia nádorové bunky) v predklinických modeloch a u pacientov. Tím to potvrdil vyhodnotením predklinických modelov glioblastómu s umelo zníženým počtom makrofágov odvodených od monocytov.

Ako sa očakávalo, modely s menším počtom malígnych makrofágov v mikroprostredí nádoru vykazovali lepšie výsledky v porovnaní so štandardnými modelmi glioblastómu.

Glioblastóm predstavuje o niečo viac ako polovicu všetkých malígnych nádorov, ktoré vznikajú v mozgu, a prognóza pre pacientov s diagnostikovanou touto chorobou je mimoriadne zlá: iba 25 % pacientov prežije prvý rok po diagnóze. Glioblastóm je nebezpečný nielen svojou lokalizáciou v mozgu, ale aj imunosupresívnym nádorovým mikroprostredím, vďaka ktorému je glioblastóm odolný voči sľubným imunoterapiám.

Naprogramovaním určitých imunitných buniek, ako sú makrofágy (makrofágy odvodené od monocytov a mikroglie), aby pracovali pre nádor, a nie proti nemu, glioblastóm vytvára pre seba nádorové mikroprostredie, ktoré umožňuje rakovine agresívne rásť a zároveň sa vyhýbať rakovine imunitné odpovede.

Zistenie mechanizmu

Po potvrdení úlohy makrofágov odvodených od monocytov sa Wegliovo laboratórium ďalej snažilo presne pochopiť, ako tieto imunitné bunky súvisiace s rakovinou pôsobia proti imunitnému systému.

Sekvenovali makrofágy, aby zistili, či bunky mali nejaké abnormálne vzory génovej expresie, ktoré by mohli naznačovať gény, ktoré zohrávajú úlohu pri imunosupresii, a tiež skúmali metabolické vzorce makrofágov, aby pochopili, či abnormálna génová expresia súvisí s metabolizmom.

Génová a metabolická analýza ich priviedla k metabolizmu glukózy. Séria testov ukázala, že makrofágy odvodené od monocytov so zvýšeným metabolizmom glukózy a expresiou GLUT1, hlavného transportéra glukózy, blokovali funkciu T buniek uvoľňovaním interleukínu-10 (IL-10).

Tím preukázal, že glioblastóm narúša metabolizmus glukózy v týchto makrofágoch, čo spôsobuje, že sa stávajú imunosupresívnymi.

Laktylácia histónu a jej úloha

Výskumníci zistili, že kľúč k imunosupresívnej aktivite makrofágov odvodených od monocytov spojených s metabolizmom glukózy spočíva v procese nazývanom „laktylácia histónu“. Históny sú štrukturálne proteíny v genóme, ktoré v určitých kontextoch zohrávajú kľúčovú úlohu pri expresii génov, ako je IL-10.

Rýchlou metabolizáciou glukózy produkujú makrofágy odvodené od monocytov laktát, vedľajší produkt metabolizmu glukózy. Históny sa môžu „laktylovať“ (to znamená, že laktát je integrovaný do histónov), takže organizácia histónov podporuje expresiu IL-10, ktorý produkujú makrofágy odvodené od monocytov na podporu rastu rakovinových buniek.

Riešenie problému

Ako však môžete zastaviť imunosupresívnu aktivitu makrofágov odvodených od monocytov spojených s metabolizmom glukózy? Dr. Veglia a jeho tím identifikovali možné riešenie: PERK, enzým, ktorý identifikovali ako regulátor metabolizmu glukózy a expresie GLUT1 v makrofágoch.

V predklinických modeloch glioblastómu zacielenie na PERK narušilo laktyláciu histónu a imunosupresívnu aktivitu makrofágov a v kombinácii s imunoterapiou blokovalo progresiu glioblastómu a vyvolalo dlhodobú imunitu, ktorá chránila mozog pred opätovným rastom nádoru, čo naznačuje, že zacielenie na histón PERK laktylačná os môže byť životaschopnou stratégiou boja proti tejto smrteľnej rakovine mozgu.