Liečba obezity prostredníctvom inhibície NMDA receptora zameraná na GLP-1

V nedávnej štúdii publikovanej v Nature výskumníci vyvinuli nový bimodálny liek, MK-801, ktorý úspešne lieči obezitu, hyperglykémiu a dyslipidémiu na myšacích modeloch metabolického ochorení kombináciou antagonizmu receptora N-metyl-D-aspartátu (NMDA) s antagonizmom receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

Receptor NMDA je dôležitý mozgový iónový kanál, ktorý ovplyvňuje homeostázu telesnej hmotnosti. Obezita je spojená s glutamátergickou neurotransmisiou a synaptickou plasticitou sprostredkovanou NMDA receptormi.

U myší inhibícia funkcie NMDA receptora v mozgovom kmeni zvyšuje krátkodobý príjem potravy, ale antagonizmus týchto receptorov v hypotalame znižuje príjem potravy a telesnú hmotnosť.

Inhibítory NMDA receptorov, ako je MK-801 a memantín, majú za následok znížený prírastok hmotnosti u potkanov a znížený príjem chutných potravín u hlodavcov a primátov (okrem človeka). Títo antagonisti tiež potláčajú prejedanie u ľudí.

V tomto prehľade výskumníci vyvinuli novú zlúčeninu MK-801, ktorá kombinuje antagonistu s malou molekulou s peptidovým agonistom na liečbu obezity.. P>

MK-801 dodáva modifikátor ionotropného receptora s malou molekulou zacielený na receptor spojený s G proteínom. Aby sa predišlo problémom spojeným s nešpecifickým blokovaním NMDA receptorov, tím vytvoril kombináciu liekov na báze peptidov, vrátane inhibítora NMDA receptora MK-801 a analógu GLP-1.

Použili redukovateľnú disulfidovú väzbu na vytvorenie mechanizmov citlivých na redox na sprostredkovanie intracelulárneho uvoľňovania MK-801, čo umožňuje aditívnu bunkovú aktivitu agonistov GLP-1 a antagonistov NMDA.

Výskumníci vyvinuli MK-801 štiepením a čistením peptidov po vytvorení disulfidového linkera a posúdením schopnosti zlúčeniny prenášať protrakciu. Funkcionalizovali disulfidový linker po reakcii s liekom obsahujúcim amín.

Boli hodnotené in vitro pomocou ultravýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznou fázou (UPLC) a bioluminiscenčných rezonančných testov prenosu energie (BRET).

Boli tiež vytvorené konjugáty obsahujúce rôzne peptidové analógy, vrátane peptidu YY (PYY), glukózového inzulínotropného peptidu (GIP) a GIP/GLP-1 koagonistu. Tieto konjugáty môžu zvýšiť účinnosť chudnutia.

Výskumníci skúmali glukometabolické charakteristiky MK-801 na modeli diabetickej db/db myši a dvojitých samcov potkanov Sprague-Dawley (SD). Študovali nepriaznivý profil MK-801-GLP-1, najmä jeho účinky na hypertermiu a hyperlokomóciu.

Uskutočnili metabolické fenotypové a nepriame kalorimetrické štúdie s použitím myší DIO C57BL/6J. Po určení dávky vyhodnotili metabolické účinky in vivo, pričom porovnali MK-801-GLP-1 s terapiou MK-801 a vehikulami.

Tím potvrdil účinnosť MK-801-GLP-1 pri riadení energetickej rovnováhy normalizáciou telesnej hmotnosti a tukovej hmoty v porovnaní s kontrolnými skupinami zodpovedajúceho veku.

Uskutočnili porovnávacie transkriptomické štúdie na určenie účinkov konjugátu na mozgový kmeň a mezolimbický systém odmeňovania. Významný rozdiel v strate hmotnosti medzi týmito dvoma liečbami môže skomplikovať interpretáciu zmien v regulácii transkripcie.

Denné subkutánne injekcie MK-801 viedli k zníženiu príjmu potravy a telesnej hmotnosti v závislosti od dávky. Chronická terapia na druhej strane zvyšuje hypertermiu a hyperlokomóciu, takže nie je vhodná na liečbu obezity.

V rôznych modeloch metabolických ochorení a obezity na hlodavcoch liečba kombináciou MK-801-GLP-1 významne korigovala obezitu, cukrovku a dyslipidémiu.

Významné rozdiely v proteomických a transkriptomických odpovediach hypotalamických buniek spojených so synaptickou plasticitou a glutamátergickým prenosom naznačujú, že konjugát môže spôsobiť neuroštrukturálne zmeny v neurónoch exprimujúcich glukagónu podobný peptid-1.

Výhody MK-801 na chudnutie môžu byť spôsobené kombináciou účinkov na energetickú rovnováhu a narušenými stravovacími návykmi. Obojsmerné účinky diétnej inhibície NMDA môžu znížiť účinnosť straty hmotnosti pri systémovej expozícii antagonizmu NMDA.

Významná účinnosť konjugátu MK-801-GLP-1 na zníženie hmotnosti, ako aj silné hypotalamické zmeny v proteínoch a transkriptoch spojených s neuroplasticitou NMDA receptora naznačujú, že zmeny v biodistribúcii zlúčeniny spôsobené peptidom podobným glukagónu -1-regulované zacielenie môže účinne obísť dodávanie MK-801 do vagových aferentných buniek a zacieliť na neurónové bunky v nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 synergicky znižoval telesnú hmotnosť u myší, čo viedlo k 23 % zníženiu hmotnosti v/v v porovnaní s dávkovanými monoterapiami.

U DIO myší jedna injekcia GLP-1 alebo MK-801-GLP-1 znížila hladinu glukózy v krvi, ale ekvimolárna liečba MK-801 nemala žiadny významný vplyv na glykémiu.

Po deviatich dňoch skupina liečená kombináciou MK-801-GLP-1 stratila 15 % svojej hmotnosti v porovnaní s 3,5 % v skupine s pôvodným analógom GLP-1.

Štúdia ukázala, že bimodálna molekulárna stratégia kombinujúca antagonizmus NMDA receptora a antagonizmu glukagónu podobného peptidu-1 by mohla úspešne korigovať obezitu, hyperglykémiu a dyslipidémiu na myšacích modeloch metabolických ochorení.

Táto metóda demonštruje životaschopnosť použitia peptidom regulovaného zacielenia na vytvorenie bunkovo špecifickej modulácie ionotropných receptorov a terapeutický potenciál unimolekulárneho kombinovaného agonizmu glukagónu podobného peptidu-1 a antagonizmu receptora NMDA na bezpečné a efektívne zvládnutie obezity. Na preskúmanie účinkov MK-801 na zníženie hmotnosti v klinickom prostredí sú potrebné ďalšie štúdie.