Antifosfolipidový syndróm a zlyhanie tehotenstva

Antifosfolipidový syndróm je najčastejšou príčinou trombofilných komplikácií a s nimi spojených habituálnych potratov. Rozlišuje sa primárny antifosfolipidový syndróm a sekundárny - v prítomnosti autoimunitného ochorenia (najčastejšie ide o systémový lupus erythematosus). Medzi primárnym antifosfolipidovým syndrómom a sekundárnym nie je veľký rozdiel vo všetkých parametroch, k sekundárnemu sa pridávajú iba príznaky autoimunitného ochorenia. Existuje aj „katastrofický antifosfolipidový syndróm“.

Príčina antifosfolipidového syndrómu zostáva nejasná, ale predpokladá sa, že určitú úlohu zohrávajú vírusové infekcie. Patogenéza antifosfolipidového syndrómu je spojená s autoprotilátkami s heterogénnou špecifickosťou namierenými proti negatívne nabitým fosfolipidom alebo proteínom viažucim fosfolipidy.

Na základe početných štúdií prijala pracovná skupina expertov v tejto oblasti na svojom poslednom sympóziu v septembri 2000 vo Francúzsku nasledujúce kritériá pre antifosfolipidový syndróm, aby umožnila porovnanie štúdií vykonaných v rôznych krajinách.

Kritériá pre klasifikáciu a definíciu AFS

Klinické kritériá

Cievna trombóza - jeden alebo viac klinických epizód arteriálnej, venóznej trombózy v akomkoľvek tkanive alebo orgáne. Trombóza by mala byť potvrdená Dopplerovým alebo histologickým vyšetrením, s výnimkou trombózy malých povrchových žíl. Pre histologické potvrdenie by trombóza nemala byť sprevádzaná zápalovými procesmi v cievnej stene.

Počas tehotenstva:

• Jedno alebo viac nejasných úmrtí morfologicky normálneho plodu staršieho ako 10 týždňov tehotenstva s normálnou morfológiou stanovenou ultrazvukom alebo priamym vyšetrením plodu.
• Jeden alebo viac predčasných pôrodov morfologicky normálnych novorodencov pred 34. týždňom tehotenstva v dôsledku preeklampsie alebo eklampsie alebo závažnej placentárnej insuficiencie.
• Tri alebo viac nejasných príčin spontánnych potratov pred 10. týždňom tehotenstva u matky po vylúčení anatomických, hormonálnych a genetických príčin ukončenia tehotenstva.

Laboratórne kritériá:

• Protilátky proti kardiolipínu izotypov IgG a/alebo IgM v krvi, v strednom alebo vysokom titri 2 alebo viackrát za sebou pri testovaní v intervale 6 týždňov, testované štandardným enzýmovým imunotestom na beta2-glykoproteín-1-dependentné protilátky proti kardiolipínu.
• Prítomnosť lupusového antikoagulancia v plazme pri 2 alebo viacerých po sebe nasledujúcich príležitostiach, pri testovaní s odstupom 6 týždňov, stanovená podľa smerníc Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu nasledovne:
  • Predĺženie koagulácie závislej od fosfolipidov v koagulačných testoch: aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT); čas zrážania kozieho krvi; test s hadím jedom; predĺženie protrombínového času, textarinový čas.
  • Neschopnosť korekcie času zrážanlivosti v skríningovom teste pri zmiešaní s normálnou plazmou chudobnou na krvné doštičky.
  • Skrátenie alebo korekcia predĺženého koagulačného času pridaním nadbytočných fosfolipidov do skríningového testu.
  • Vylúčenie iných koagulopatií, t. j. inhibítora faktora VIII, heparínu atď.

Z laboratórnych kritérií sú vylúčené nasledujúce testy: nízke hladiny protilátok proti kardiolipínu, protilátky IgA proti kardiolipínu, protilátky proti beta2-glykoproteínu-1, protilátky proti protrombínu, anexínu alebo neutrálnym fosfolipidom, falošne pozitívna Wassermanova reakcia.

Pracovná skupina sa domnieva, že tieto metódy si vyžadujú ďalšie štúdium. Pokiaľ ide o anti-beta2-glykoproteín-1, o ktorom väčšina výskumníkov verí, že zohráva kľúčovú úlohu vo vývoji trombofílie, tento test si vyžaduje internú laboratórnu štandardizáciu a technické zlepšenie. Možno v budúcnosti bude tento test hlavným kritériom pri diagnostike antifosfolipidového syndrómu.

V súčasnosti sa objavili štúdie o úlohe anti-beta2-glykoproteín-1 IgA a IgG pri rozvoji antifosfolipidového syndrómu. V skupinách žien s klinickým obrazom antifosfolipidového syndrómu pri absencii protilátok proti kardiolipínu a LA bola zistená vysoká hladina týchto protilátok.

Podľa literárnych údajov je výskyt antifosfolipidového syndrómu u pacientok s opakovanými potratmi 27 – 42 %.

Populačná frekvencia tohto ochorenia nebola v našej krajine skúmaná, ale v USA je to 5 %.

Existujú dve triedy antifosfolipidových protilátok, ktoré sa tvoria pod vplyvom endogénnych podnetov:

1. Antifosfolipidové protilátky, ktoré predlžujú in vitro fosfolipid-dependentné koagulačné reakcie ovplyvnením väzby protrombínu a faktorov Xa, Va závislej od Ca2 ⁺ počas zostavovania komplexu protrombínu a aktivátora (protrombináza) - lupus antikoagulant (LA);
2. Antifosfolipidové protilátky, ktoré sa stanovujú imunologickými testami na základe kardiolipínu, sú antikardiolipínové protilátky (ACA).

Autoprotilátky proti fosfolipidom môžu vznikať pod vplyvom exogénnych a endogénnych podnetov. Exogénne podnety sú spojené najmä s infekčnými antigénmi, vedú k tvorbe prechodných protilátok, ktoré nespôsobujú tromboembolické poruchy. Príkladom takýchto exogénnych antifosfolipidových protilátok sú protilátky detegované pri Wassermanovej reakcii.

Protilátky tvorené pod vplyvom endogénnych stimulov sú spojené s narušením endotelovej hemostázy. Tieto antifosfolipidové protilátky spôsobujú tromboembolické poruchy, často spojené s mozgovými príhodami, infarktmi u mladých ľudí, inými trombózami a tromboembolizmusmi a rozvojom Snedonovho syndrómu. Vysvetlenie tohto javu sa získalo v posledných rokoch, keď sa zistilo, že na väzbu protilátok prítomných v sérach pacientov s autoimunitnými, ale nie infekčnými ochoreniami, na kardiolipín je nevyhnutná prítomnosť plazmatickej zložky (kofaktora), ktorá bola identifikovaná ako beta-glykoproteín-1 (beta1-GP-1). Pri podrobnejšej štúdii tohto javu vedci preukázali, že protilátky proti kardiolipínu izolované zo sér pacientov s autoimunitnými ochoreniami reagovali s kardiolipínom iba v prítomnosti uGP-1, zatiaľ čo väzba protilátok na kardiolipín (AKA) syntetizovaný u pacientov s rôznymi infekčnými ochoreniami (malária, infekčná mononukleóza, tuberkulóza, hepatitída A a syfilis) nevyžadovala kofaktor v systéme. Navyše, pridanie beta2-GP-1 v niektorých prípadoch inhibovalo interakciu sér pacientov s infekčnými chorobami s kardiolipínom. V klinickej analýze získaných výsledkov sa ukázalo, že rozvoj trombotických komplikácií bol spojený so syntézou protilátok proti kardiolipínu závislých od kofaktorov. Avšak podľa iných údajov je aj u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom, napriek prítomnosti beta2-GP-1, schopnosť protilátok proti fosfolipidom (APA) interagovať s kardiolipínom určená množstvom ďalších faktorov. Väzba protilátok proti fosfolipidom s nízkou aviditou na kardiolipín teda závisí vo väčšej miere od prítomnosti kofaktora v systéme, ako je potrebné v prípade prítomnosti protilátok s vysokou aviditou v sérach pacientov. Naopak, A. E. Gharavi (1992) zdôrazňuje, že závislosť od kofaktorov je charakteristická pre protilátky s vysokou aviditou. Skôr, pri štúdiu sér pacientov s antifosfolipidovým syndrómom, sa ukázalo, že v ich krvnom sére sa okrem antifosfolipidových protilátok nachádza veľké množstvo rôznych proteínov viažucich fosfolipidy, ktoré reagujú s aniónovými fosfolipidmi (apolipoproteíny, lipokortíny, placentárny antikoagulačný proteín, inhibítory koagulácie, C-reaktívny proteín atď.).

Vyššie uvedené údaje naznačujú existenciu najmenej dvoch populácií protilátok viažucich kardiolipín. Niektoré z nich („infekčné“ protilátky) majú schopnosť priamo rozpoznávať negatívne nabité epitopy fosfolipidov, zatiaľ čo iné („autoimunitné“ protilátky) reagujú s komplexným epitopom pozostávajúcim z fosfolipidu a beta2-GP-1 a pravdepodobne aj z iných proteínov viažucich fosfolipidy.

Vývoj trombotických komplikácií je spojený so syntézou „autoimunitných“ (kofaktor-dependentných) protilátok.

V pôrodníckej praxi má lupusový antikoagulant veľký význam. Predpokladá sa, že detekcia lupusového antikoagulancia v krvi je kvalitatívnym prejavom účinku určitých hladín autoprotilátok proti fosfolipidom (kardiolipín, fosfatidyletanol, fosfatidylcholín, fosfatidylserín, fosfatidylinazitol, kyselina fosfatidylová) na stav hemostázy.

Mimoriadne zaujímavý prístup k interpretácii imunologických aspektov potratu je prezentovaný v prácach A. Beera a J. Kwaka (1999, 2000). Autori identifikujú 5 kategórií imunitných porúch, ktoré sú príčinou habituálneho potratu, zlyhaní IVF a niektorých foriem neplodnosti.

1. Kategória I - kompatibilita manželov podľa HLA systému a súvislosť v súčasnosti známych HLA antigénov s reprodukčnou dysfunkciou. HLA kompatibilita podľa autorov vedie k neefektívnemu „maskovaniu“ placenty a sprístupňuje ju imunitnému útoku matky.
2. Kategória II - antifosfolipidový syndróm spojený s cirkuláciou antifosfolipidových protilátok. Výskyt antifosfolipidového syndrómu u pacientok s habituálnym potratom je 27-42%. Patogenetickým základom neúspešného dokončenia tehotenstva pri APS sú trombotické komplikácie vyskytujúce sa na úrovni uteroplacentárneho poolu. Okrem toho zohrávajú dôležitú úlohu v procese implantácie fosfatidylserín a fosfatidyletanalamín ako „molekulárne lepidlo“. V prítomnosti protilátok proti týmto fosfolipidom môže byť narušená diferenciácia cytotrofoblastu na syncytiotrofoblast, čo vedie k úmrtiu tehotenstva v skorých štádiách.
3. Kategória III imunologických porúch zahŕňa antinukleárne, antihistónové protilátky, ktoré predstavujú 22 % potratov imunitného pôvodu. V prítomnosti týchto protilátok sa nemusia vyskytnúť žiadne prejavy autoimunitných ochorení, ale v placente sa nachádzajú zápalové zmeny.
4. Kategória IV - prítomnosť antispermových protilátok. Táto kategória imunologických porúch sa vyskytuje u 10 % pacientok s habituálnym potratom a neplodnosťou. Antispermové protilátky sa zisťujú u žien s antifosfolipidovými protilátkami proti serínu alebo etanolamínu.
5. Kategória V je najzávažnejšia, zahŕňa 45 % žien s neúspešným IVF v dôsledku porúch implantácie. Táto kategória je rozdelená do niekoľkých sekcií.

Časť 1 je spojená so zvýšením obsahu prirodzených zabíjačov CD 56 v krvi nad 12%. Podľa autorov pri zvýšení CD 56+ nad 18% embryo vždy umiera. Tento typ buniek je stanovený v krvi aj v endometriu. Okrem cytotoxickej funkcie syntetizujú prozápalové cytokíny vrátane TNFα. V dôsledku nadbytku prozápalových cytokínov dochádza k narušeniu implantačných procesov, poškodeniu trofoblastových buniek s následným rozvojom trofoblastovej insuficiencie, placenty a smrti embrya/plodu (podobné údaje získali aj iní autori).

Druhá časť kategórie V je spojená s aktiváciou buniek CD19+5+. Hladina nad 10 % sa považuje za patologickú. Hlavný význam týchto buniek je spojený s produkciou protilátok proti hormónom, ktoré sú nevyhnutné pre normálny vývoj tehotenstva: estradiol, progesterón, choriový gonadotropín. Okrem toho sa môžu objaviť protilátky proti hormónom štítnej žľazy a rastovým hormónom. Pri patologickej aktivácii CD 19+5+ sa vyvíja insuficiencia luteálnej fázy, nedostatočná odpoveď na stimuláciu ovulácie, syndróm „rezistentných vaječníkov“, predčasné „starnutie“ vaječníkov a predčasná menopauza. Okrem priameho účinku na uvedené hormóny pri nadmernej aktivite týchto buniek dochádza k nedostatku prípravných reakcií na implantáciu v endometriu a myometriu a neskôr v deciduálnom tkanive. To sa prejavuje zápalovými a nekrotickými procesmi v decidue, narušením tvorby fibrinoidu a nadmerným ukladaním fibrínu.

Sekcia 3 je spojená s vysokým obsahom buniek CD 19+5+, ktoré produkujú protilátky proti neurotransmiterom vrátane serotonínu, endorfínov a enkefalínov. Tieto protilátky prispievajú k rezistencii vaječníkov na stimuláciu, ovplyvňujú vývoj myometria a prispievajú k zníženiu krvného obehu v maternici počas implantácie. V prítomnosti týchto protilátok môžu mať pacientky depresiu, fibromyalgiu, poruchy spánku a panické stavy.

Takýto diferencovaný prístup umožňuje individuálny prístup k riešeniu otázky úlohy rôznych imunitných aspektov pri vzniku habituálnych potratov. Bohužiaľ, takéto jasné rozdelenie v klinickej praxi nefunguje. Najčastejšie sa u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom môžu vyskytnúť protilátky proti hCG a antityreoidálne protilátky atď.

V posledných rokoch sa široko diskutuje o probléme aloimunitných vzťahov týkajúcich sa kompatibility HLA antigénov. Mnohí výskumníci spochybňujú existenciu tohto problému, berúc do úvahy, že HLA antigény nie sú exprimované na trofoblaste. Výskum tohto problému sa začal v 70. rokoch 20. storočia. Viacerí výskumníci sa domnievali, že senzibilizácia leukocytov, podobne ako senzibilizácia erytrocytov, je sprevádzaná spontánnym potratom. Pri tehotenstve s konfliktom Rh a ABO je najčastejšou komplikáciou tehotenstva hrozba jeho ukončenia. Ale aj bez senzibilizácie je hrozba ukončenia jej najčastejšou komplikáciou. Aj v prípade závažného poškodenia plodu a jeho úmrtia na hemolytickú chorobu k ukončeniu tehotenstva často nedochádza spontánne. Práca, ktorú sme vykonávali niekoľko rokov, ukázala, že habituálny potrat spravidla nemá priamu etiologickú súvislosť so senzibilizáciou Rh a ABO. Časté prerušenia, najmä po 7-8 týždňoch (čas, keď sa u plodu objavuje Rh faktor), môžu viesť k senzibilizácii, ktorá komplikuje priebeh tehotenstva. Pri zvládaní takéhoto tehotenstva vznikajú zložité problémy. Oplatí sa vyšetriť a liečiť habituálny potrat, ak má pacientka Rh senzibilizáciu, pretože udržiavaním tehotenstva v skorých štádiách môžete v neskorších štádiách získať plod s edematóznou formou hemolytickej choroby?

V literatúre sa osobitná pozornosť venuje úlohe histokompatibilných antigénov pri potrate. Pravdepodobnosť alosenzibilizácie materského organizmu na fetálne leukocytové antigény je pomerne vysoká vzhľadom na ich skorú tvorbu a schopnosť preniknúť cez placentu. Otázka etiologickej úlohy senzibilizácie leukocytov sa považuje za mimoriadne kontroverznú. Mnohí výskumníci etiologicky spájajú leukosenzibilizáciu s potratom a odporúčajú imunosupresívnu liečbu.

Analýza údajov ukázala, že u zdravých viacrodičiek sa senzibilizácia proti leukocytom pozoruje oveľa častejšie ako u tehotných žien s habituálnym potratom (33,6 % a 14,9 %). Zároveň sa odhalilo niekoľko znakov: u žien s viacpočetnými tehotenstvami, ktoré skončili normálnym pôrodom, bola leukosenzibilizácia 4-krát častejšia ako u žien, ktorých tehotenstvo bolo ukončené umelým potratom (33,6 % oproti 7,2 %). Častá detekcia týchto protilátok v krvi zdravých viacrodičiek naznačuje ich neškodnosť pre reprodukčné procesy. Na druhej strane, zvýšenie frekvencie výskytu lymfocytotoxických a leukoaglutinačných protilátok v krvi zdravých žien so zvyšujúcim sa počtom normálnych tehotenstiev končiacich pôrodom naznačuje skôr fyziologický ako patologický význam tohto typu izosenzibilizácie. Produkcia protileukocytových protilátok je prirodzený proces, pretože plod nevyhnutne obsahuje transplantačné antigény, ktoré sú nekompatibilné s matkou a tie zjavne chránia plod pred škodlivými účinkami imunitných lymfocytov matky.

Podľa výskumných údajov pri štúdiu indexov bunkovej imunity u tehotných žien s potratom nebolo možné nájsť žiadne viditeľné rozdiely medzi nimi a ženami s fyziologickým tehotenstvom. Hodnota blastovej transformačnej reakcie s fytohemaglutinínom, intenzita blastovej transformačnej reakcie v zmiešanej lymfocytovej kultúre a obsah sérových imunoglobulínov sa štatisticky nelíšili. Zároveň v prípade potratu sérum žien významne častejšie stimulovalo bunkovú imunitu a blokujúci faktor séra bol zistený v nekomplikovanom tehotenstve. Vo fyziologickom tehotenstve malo 83,3 % žien senzibilizáciu lymfocytov na fetálne antigény. U tehotných žien s habituálnym potratom bola bunková senzibilizácia slabšia a menej častá a blokujúci účinok séra zvyčajne chýbal.

Zistené rozdiely naznačujú oslabenie blokujúcich vlastností séra tehotných žien v prípade hroziaceho spontánneho potratu. Zdá sa, že imunoregulačné vlastnosti krvného séra zohrávajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji tehotenstva. So znížením blokujúcich vlastností séra sa aktivujú mechanizmy vedúce k ukončeniu tehotenstva. Podobné údaje získali mnohí výskumníci.

Túto teóriu o úlohe blokujúcich vlastností séra pri udržiavaní tehotenstva mnohí výskumníci neakceptujú. Ich hlavnou motiváciou je, že existujú ženy s normálnym tehotenstvom, ktoré nemajú blokujúce protilátky.

Okrem toho metódy na stanovenie blokujúcich protilátok nie sú štandardizované a majú nízku citlivosť, takže v rôznych laboratóriách je možné dosiahnuť podobné výsledky. Stanovenie blokujúcich protilátok reakciou zmiešanej lymfocytovej kultúry má tiež niekoľko nedostatkov:

1. variabilita odpovedí medzi rôznymi pacientmi a dokonca aj medzi tými istými pacientmi, ale vykonaná v rôznych časoch;
2. ťažkosti s hodnotením stupňa potlačenia v porovnaní s blokujúcou aktivitou;
3. citlivosť metódy nie je známa;
4. neexistuje štandardizácia metódy a štandardov na hodnotenie výsledku;
5. Neexistuje jednotná metóda na interpretáciu údajov.

Napriek tomu mnohé výskumné skupiny považujú tento problém za jeden z imunologických faktorov potratu. Predpokladá sa, že blokujúce protilátky môžu pôsobiť niekoľkými spôsobmi. Môžu byť namierené proti antigén-špecifickým receptorom na materských lymfocytoch, čo zabraňuje ich reakcii na antigény fetoplacentárneho tkaniva; alebo môžu reagovať s antigénmi fetoplacentárneho tkaniva a blokovať ich rozpoznanie materskými lymfocytmi. Taktiež sa predpokladá, že blokujúce protilátky sú antiidiotypové protilátky, namierené proti antigén-špecifickým stranám (idiotypom) iných protilátok, t. j. antigénové receptory na povrchu T-lymfocytov sa môžu viazať, a preto je zabránené ich účinku proti plodu. Existujú dôkazy o tom, že sa môžu viazať na anti-HLA-DR antigény a na anti-Fc receptory protilátok.

Okrem blokujúcich protilátok existujú údaje o úlohe lymfocytotoxických protilátok proti lymfocytom manžela. Väčšina výskumníkov sa domnieva, že sú, rovnako ako blokujúce protilátky, dôsledkom normálneho tehotenstva. U 20 % sa zistia po prvom normálnom tehotenstve a vyskytujú sa u 64 % žien, ktoré úspešne a viackrát porodili. U žien s habituálnym potratom sú oveľa menej časté (od 9 do 23 %).

Okrem toho existujú štúdie naznačujúce, že prítomnosť neutrofil-špecifických protilátok proti otcovským antigénom u matky môže byť sprevádzaná ťažkou neutropéniou u plodu. Neutrofil-špecifické antigény NA1, NA2, NB1 a NC1 prvýkrát charakterizovali Lalezari a kol. (1960). Ďalšie neutrofilné antigény NB2, ND1, NE1 objavili Lalezari a kol. (1971), Verheugt F. a kol. (1978) a ClaasF. a kol. (1979).

N antigény sú nezávislé od iných antigénov prítomných na povrchu neutrofilov, ako je HLA f. Najdôležitejšími antigénmi, ktoré indukujú produkciu protilátok, sú antigény NA 1 a NB 1. Frekvencia detekcie neutrofil-špecifických protilátok sa v rôznych štúdiách líši od 0,2 % do 20 %. Tento rozdiel je spôsobený tým, že metódy na detekciu týchto protilátok sú dostupné len nedávno a pretože závažná neutropénia u novorodencov je zriedkavá. Najčastejšie sa u týchto detí vyvinie infekcia skoro a veľmi rýchlo sa rozvinie do sepsy. Autori preto odporúčajú, aby všetci novorodenci s nejasnou neutropéniou, najmä predčasne narodené deti, mali svoju matku vyšetriť na protilátky proti neutrofilom. Prítomnosť protilátok proti neutrofilom u matky nespôsobuje neutropéniu, ako sú protilátky Rh, za predpokladu, že nie sú autoimunitné.

U žien s opakovaným potratením sa môžu zistiť autoprotilátky proti vlastným lymfocytom – lymfocytotoxické autoprotilátky, ktoré sa u žien s opakovaným potratením detegujú v 20,5 % prípadov, zatiaľ čo u fyziologicky normálnych tehotenstiev sa nezistia.

Zníženie blokovacích vlastností séra je spojené s kompatibilitou manželov antigénmi systému HLA (ľudské leukocytové antigény). Systém HLA alebo starý názov „hlavný histokompatibilný komplex“ je skupina génov, ktorých proteíny slúžia ako identifikačné markery na povrchu rôznych buniek, s ktorými T-lymfocyty interagujú prostredníctvom vlastných receptorov v imunitnej reakcii. Prvýkrát boli identifikované v reakcii na odmietnutie transplantátu. HLA pozostáva zo skupiny génov triedy I, II a III nachádzajúcich sa na 6. chromozóme. Tento systém má obrovský polymorfizmus a iba v rámci jedného chromozómu je počet možných kombinácií jeho génov ^3x106.

HLA trieda I zahŕňa lokusy HLA-AB a -C – tieto gény predstavujú rodinu peptidov, ktoré reagujú s T-cytotoxickými (CD8+) bunkami.

Trieda II zahŕňa lokusy HUDP, -DQ a DR – interagujú hlavne s T-pomocnými bunkami (CD4+). Oblasť génov triedy III zohráva hlavnú úlohu v zápalových procesoch, obsahuje alely zložiek komplementu C2, C4 a Bf (properdínový faktor), ako aj TNF (tumor nekrotizujúci faktor) a množstvo izoenzýmov. Okrem toho sa nedávno zistilo, že molekuly triedy I interagujú aj s NK bunkami, čím zabraňujú lýze buniek.

Na chromozóme 19 sa nachádza veľká skupina imunoglobulínov podobných receptorom NK buniek – ide o takzvané neklasické lokusy HLA-E, -F a G. Zúčastňujú sa aj imunitných odpovedí a lokus HLA-G plodu sa exprimuje na trofoblaste.

Alelické varianty génov majú rôznu frekvenciu výskytu. Indikátor frekvencie alel sa používa ako genetický marker pre množstvo patologických stavov.

V posledných rokoch sa veľmi intenzívne skúmajú súvislosti systému HLA s rôznymi ochoreniami. Zistilo sa, že autoimunitné ochorenia, ako je artritída a Reiterova choroba, sa pozorujú u 95 % pacientov, ktorí majú alelu HLA B27, teda takmer 20-krát častejšie, ako sa tento antigén nachádza v populácii.

U 86,4 % pacientok s antifosfolipidovým syndrómom sa stanoví HLA DQ4. Ak má manžel HLA DQ 201, anembryónia sa vyskytne v 50 % prípadov.

Ak majú manželia HLA B14, mali by byť testovaní na gén adrenogenitálneho syndrómu; s HLA B18 je vysoká pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s vývojovými abnormalitami.

Pri habituálnom potrate sa zaznamenal nárast frekvencie výskytu niektorých alel a HLA fenotypov: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, ich frekvencia je 19 %, 9,5 %, 19 %, 17,5 %, 22,2 %, 69,6 % a 39,1 % oproti 6,3 %, 3,8 %, 10,3 %, 16,7 %, 29,9 % a 22,7 % u žien s nekomplikovaným tehotenstvom.

Okrem HLA fenotypu sa mnohí výskumníci domnievajú, že veľmi dôležitú úlohu zohráva aj kompatibilita manželov s HLA antigénmi. Hlavnou myšlienkou je, že pri kompatibilite s HLA systémom sa protilátky, ktoré zohrávajú úlohu blokujúceho faktora, nevyvíjajú. Pri kompatibilite manželov s viac ako 2 HLA antigénmi je riziko potratu takmer 100 %.

Kompatibilita manželov podľa systému HLA a jeho význam v reprodukcii sú už dlho predmetom záujmu imunológov a pôrodníkov. Existuje celý smer výskumu o úlohe lymfocytovej terapie pri liečbe habituálneho potratu s použitím lymfocytov otca alebo darcu alebo oboch. Existuje mnoho zástancov tejto terapie.

Zároveň existuje mnoho odporcov tejto terapie, ktorí sa domnievajú, že kompatibilita sotva zohráva úlohu a lymfocytová terapia neposkytuje rovnaký účinok ako zástancovia tejto terapie.

Z metodologicky odlišných prístupov k riešeniu tohto problému sa získali rôzne výsledky: rôzne skupiny pacientov, rôzne množstvá podávaných lymfocytov, rôzne gestačné obdobia, v ktorých sa terapia vykonáva atď.

V literatúre existuje aj ďalší originálny pohľad na systém HLA. Podľa Chiristiansen OB a kol. (1996) môže mať vplyv kompatibility rodičovských antigénov neimunologický pôvod. V experimentoch na myších embryách autori preukázali existenciu letálneho recesívneho génu úzko asociovaného s HLA. Myšie embryá homozygotné pre určité alely HLA umierajú v rôznych štádiách embryogenézy. Ľudia môžu mať tiež podobný HLA komplex. Ak áno, rodičovská kompatibilita pre HLA môže byť sekundárna, odrážajúc homozygotnosť embrya pre letálny gén asociovaný s HLA.

Ďalší výskum v tejto oblasti nám umožní presnejšie určiť miesto HLA v reprodukčnom systéme.

[ 1 ]