Endokrinné príčiny potratu

Ešte pred 20 rokmi sme verili, že najčastejšou príčinou potratu sú endokrinné poruchy v tele matky a najčastejšou príčinou bola hypofunkcia vaječníkov. Navyše, v mnohých prácach sa uvádzalo, že ide o špeciálnu hypofunkciu, latentnú formu hormonálnych porúch, ktorá sa odhalila iba počas záťažových testov a v súvislosti so zvýšenou hormonálnou záťažou počas tehotenstva.

Tieto závery mnohých výskumníkov boli založené najmä na funkčných diagnostických testoch, ktoré ukázali, že väčšina žien s habituálnymi potratmi mala ovariálnu hypofunkciu, ktorá sa vyznačovala neúplnou luteálnou fázou (ILP) a striedaním ovulačných a anovulačných cyklov.

Predpokladalo sa, že nedostatok progesterónu vedie k neúplnej sekrečnej transformácii endometria, čo má za následok neúplnú implantáciu a v konečnom dôsledku ukončenie tehotenstva. Insuficiencia luteálnej fázy je termín používaný pri morfologickom hodnotení endometria v postovulačnom období, najčastejšie na konci cyklu na 26. deň 28-dňového cyklu. Zistené údaje o rozdiele medzi morfologickými zmenami a dňom cyklu umožňujú stanoviť túto diagnózu. Mimoriadne zaujímavé údaje o tomto probléme získali niektoré skupiny výskumníkov. Ukázalo sa, že chyba 1,81 dňa od času ovulácie vedie k nesprávnej diagnóze. Presne morfologicky stanoviť LPI je možné až 3. alebo viac dní po presnom dátume ovulácie.

Biopsia endometria, ktorú „prečítali“ päť rôznych patológov, priniesla päť rôznych interpretácií, čo viedlo k rôznym interpretáciám týchto výsledkov zo strany lekára a v skutočnosti k rôznym liečebným postupom. Navyše, „slepé“ prehodnotenie predchádzajúcich údajov tým istým patológom prinieslo iba 25 % rovnakých interpretácií.

Zistilo sa tiež, že u žien s intaktnou reprodukčnou funkciou bez anamnézy potratu, sériová biopsia endometria preukázala 51,4 % NLF v jednom cykle a 26,7 % v ďalšom.

Nedostatok žltého telieska nehrá hlavnú úlohu pri ukončení tehotenstva. Početné experimenty a klinické pozorovania dokázali, že odstránenie žltého telieska nie vždy vedie k ukončeniu tehotenstva. Je to spôsobené tým, že počas tehotenstva nie je žlté teliesko jediným zdrojom progesterónu. Ten sa produkuje aj v nadobličkách, v choriu a neskôr v placente.

Okrem toho séria štúdií zameraných na stanovenie hladín progesterónu u žien s potratom ukázala, že diagnostika NLF pomocou hladín progesterónu nie je o nič lepšia ako morfologickým hodnotením endometria.

Aj keď mechanizmus tvorby NLF nie je u tejto kategórie pacientok spojený s hladinou progesterónu, mechanizmus ukončenia tehotenstva je spojený so zmenami, ku ktorým dochádza v endometriu v dôsledku narušenia sekrečných transformačných procesov spôsobených nedostatočnou produkciou alebo nedostatočnou odpoveďou cieľového orgánu na progesterón. V endometriu dochádza k nedostatočnému vývoju žliaz, strómy, ciev, nedostatočnej akumulácii glykogénu, bielkovín, rastových faktorov, nadmernému množstvu prozápalových cytokínov, čo vedie k nedostatočnému vývoju vajíčka a v dôsledku toho k potratu.

U väčšiny žien s habituálnym potratom bola hladina progesterónu v druhej fáze cyklu v normálnom rozmedzí a podľa funkčných diagnostických testov bola prítomná výrazná NLF.

Vývoj NLF naznačuje niekoľko dráh alebo faktorov zapojených do patologického procesu - zníženie hladiny gonadotropín uvoľňujúceho hormónu, zníženie hladiny folikulostimulačného hormónu, nedostatočné hladiny luteinizačného hormónu, nedostatočná steroidogenéza alebo poruchy receptorového aparátu endometria. Je ťažké si predstaviť, že žena s pravidelným cyklom a ľahkým tehotenstvom, s normálnou (vo väčšine prípadov) hladinou progesterónu, mala také závažné poruchy v systéme regulácie menštruačného cyklu. S najväčšou pravdepodobnosťou je problém v endometriu, v poškodení jeho receptorového aparátu. V prípade poruchy reprodukčnej väzby cieľového orgánu je reakcia tela na normálnu hladinu hormónu nedostatočná a klinicky (podľa funkčných diagnostických testov) možno pozorovať prejavy hypofunkcie.

Naše štúdie pacientok s klinickými prejavmi hypofunkcie a hypoplázie maternice ukázali, že u mnohých žien bola hladina steroidných hormónov v krvi počas dynamiky menštruačného cyklu v normálnom rozmedzí. To nám umožnilo preukázať prítomnosť dvojfázového menštruačného cyklu. Obsah estradiolu v plazme bol tiež normálny. Zaznamenal sa však rozdiel medzi hladinou estradiolu a hodnotami karyopyknotického indexu, čo viedlo k predpokladu o nedostatočnej odpovedi na účinok hormónu. Produkcia progesterónu tiež zodpovedala normálnym hodnotám, t. j. obsah progesterónu v druhej fáze cyklu naznačoval plnú steroidogénnu aktivitu žltého telieska - 31,8-79,5 nmol/l. Pri štúdiu funkčného stavu endometria u týchto pacientok sa zistilo, že obsah celkového estradiolu v cytozole a v bunkových jadrách bol pri jeho normálnom obsahu v plazme významne znížený a počet cytoplazmatických a jadrových receptorov bol spoľahlivo znížený. Pri vyšetrení žien s habituálnym potratom v neskorom tehotenstve sa zistilo, že v proliferatívnej fáze cyklu sú zmeny v príjme pohlavných hormónov v porovnaní so zmenami u prakticky zdravých žien nevýznamné.

Zmeny spočívali v 2-násobnom zvýšení obsahu nukleárnych estrogénových receptorov (p<0,05) a 3-násobnom zvýšení nukleárnych progesterónových receptorov (p<0,05). V sekrečnej fáze cyklu sa však zistili významné rozdiely v príjme pohlavných hormónov medzi zdravými ženami a ženami s habituálnym neskorým potratom. Hladina cytoplazmatických, nukleárnych a celkových estrogénových receptorov sa zvýšila. Obsah nukleárnych receptorov sa zvýšil vo významne väčšej miere ako obsah cytoplazmatických receptorov (p<0,05). Najväčšie zmeny v sekrečnej fáze cyklu u žien s potratom boli zaznamenané v obsahu nukleárnych progesterónových receptorov, ktorý sa zvýšil 3-násobne. Hladiny cytoplazmatických a celkových progesterónových receptorov sa zvýšili nevýznamne. Zmeny v obsahu receptorov oboch pohlavných hormónov boli sprevádzané zvýšením pomeru receptorov ER/RP v prospech estrogénových receptorov v porovnaní s týmito údajmi v kontrolnej skupine. V tomto ohľade bola klinicky stanovená NLF.

U mnohých pacientok s potratom, s dostatočnou produkciou pohlavných hormónov, teda môže pretrvávať morfologická retardácia a menejcennosť jedného z najdôležitejších článkov reprodukčného systému - maternicového endometria. Pre biologický účinok hormónov na tkanivá je dôležitá nielen hladina steroidov v tele, ale aj zachovanie všetkých možných spôsobov realizácie hormonálneho účinku.

U mnohých žien s potratom je porucha luteálnej fázy spojená s inými príčinami, nie s poruchou steroidogenézy: časté potraty s kyretážou sliznice maternice, chronická endometritída, malformácie maternice a infantilizmus, intrauterinné zrasty. Liečba takýchto pacientok progesterónom spravidla neprináša účinok. Preto by pri diagnostikovaní NLF mal existovať diferencovaný prístup k obnoveniu reprodukčnej funkcie. Predpokladá sa tiež, že poruchy v receptorovej väzbe môžu byť výsledkom zhoršenej expresie génu progesterónového receptora. Špecifické molekuly na liečbu je možné získať klonovaním.

V súčasnosti existujú štúdie, ktoré zdôrazňujú, že pokles hladín hormónov počas tehotenstva nie je spôsobený tým, že matka má poruchy, ale tým, že nedostatočne oplodnené vajíčko nestimuluje matku k správnej produkcii hormónov. Vznik menej kvalitného oplodneného vajíčka môže byť spôsobený hypersekréciou LH a hyposekréciou FSH v prvej fáze cyklu. Hypoestrogénia v štádiu selekcie dominantného folikulu vedie k zníženiu ovulačného vrcholu LH a zníženiu hladiny estradiolu, spomaleniu rýchlosti vývoja preovulačného folikulu, predčasnej indukcii meiózy, intrafolikulárnemu dozrievaniu a degenerácii oocytu. Zníženie produkcie estradiolu vedie k nedostatočnej produkcii progesterónu a absencii správnej sekrečnej transformácie endometria. Za týchto podmienok bude mať stimulácia folikulogenézy lepší účinok ako postovulačné podávanie progesterónu.

Pokrok molekulárnej biológie a endokrinológie nám teda umožňuje konštatovať, že NLF nie je častou príčinou potratu, ako sa predpokladalo pred 10 rokmi. NLF môže byť spôsobená inými poruchami, ktoré nemožno odstrániť iba predpisovaním progesterónových prípravkov počas tehotenstva. Početné multicentrické štúdie preukázali neúčinnosť takéhoto prístupu k liečbe potratu.

Liečbu možno predpísať až po jasnej diagnóze a pochopení mechanizmov ukončenia tehotenstva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]