Hyperandrogenizmus ako príčina zlyhania tehotenstva

Medzi hormonálnymi poruchami, ktoré vedú k potratu, zaujíma veľmi veľké miesto hyperandrogénizmus - patologický stav spôsobený zmenami v sekrécii a metabolizme androgénov. Podľa mnohých štúdií je 46-77% porúch menštruačného cyklu, 60-74% endokrinnej neplodnosti a 21-32% potratov do istej miery spôsobených hyperandrogénizmom. Jedným zo závažných dôsledkov hyperandrogénizmu je endokrinná neplodnosť. Potrat sa vyznačuje vymazanými „neklasickými“, „oneskorene sa začínajúcimi“ formami hyperandrogénizmu, pri ktorých je najťažšie identifikovať zdroj nadbytku androgénov, posúdiť patogenézu, diagnostiku a taktiku liečby.

Hyperandrogénnosť nadobličkového pôvodu- jej „vymazané“ formy sú podľa našich údajov hlavným faktorom potratu u 30 % žien s hyperandrogénizmom. Kôra nadobličiek sa skladá z troch zón: zona glomerulosa, ktorá produkuje aldosterón; zona fasciculata, ktorá produkuje kortizol; zona reticularis, ktorá produkuje androgény vo väčšej miere a kortizol v menšej miere. V procese metabolizmu spôsobuje porucha enzýmových systémov množstvo porúch v dráhach biosyntézy hormónov, čo vedie k akumulácii prekurzorov nad miestom poruchy enzýmového systému. Prenášané dedične ako autozomálne recesívny znak, takéto poruchy ovplyvňujú rôzne enzýmy a spôsobujú ich deficit rôznej závažnosti, čo určuje rôznu závažnosť klinických prejavov.

Hlavné androgény produkované nadobličkami sú DHEA, DHEA-S a androstendión. Sú to slabé androgény, ale v telesných tkanivách, najmä v tuku, sa premieňajú na aktívnejšie androgény - testosterón a dihydrotestosterón atď.

Ak je úloha ACTH v syntéze kortizolu a mineralokortikoidov jasne preukázaná, potom sú pre syntézu androgénov okrem ACTH potrebné aj niektoré ďalšie stimulačné faktory.

Podávanie dexametazónu, ktorý úplne potláča produkciu kortizolu, nedokáže znížiť hladiny androgénov pod 20 %, napriek tomu je sekrécia androgénov dexametazónom potlačená rýchlejšie ako kortizolom a rýchlejšie sa obnoví, a to aj napriek tomu, že ich hladina nie je úplne znížená. Zistilo sa, že prolaktín sa podieľa na syntéze androgénov, ale nie kortizolu a androstendiónu.

Zdá sa, že inzulínu podobný rastový faktor stimuluje ich plazmatické hladiny. Cirkulujúce steroidné hormóny sa nachádzajú v plazme viazané na bielkoviny – globulín viažuci kortikosterón (CBG alebo transkortín), globulín viažuci testosterón (TeBg) a albumín. Voľné hormóny sú prítomné v malom množstve.

Neklasické, latentné formy adrenogenitálneho syndrómu sa začínajú prejavovať v dospelosti a pripomínajú syndróm polycystických vaječníkov, ale tieto stavy je potrebné rozlišovať, pretože taktika liečby je odlišná.

Androgény sa vylučujú močom ako metabolity, ktoré sú zoskupené do 17-ketosteroidov. Hladinu týchto metabolitov možno použiť na posúdenie úrovne hyperandrogénie, ale nie na posúdenie ich zdroja.

Nadobličkový zdroj androgénov je indikovaný vysokými hladinami 17a-hydroxyprogesterónu a dehydroepiandrosterónsulfátu v krvi. Pri diagnostikovaní tejto poruchy, ktorá sa vyskytuje v latentnej forme, je potrebné vykonať funkčné testy. Ak je hladina 17a-hydroxyprogesterónu nad 500 ng/dl, ďalšie testovanie sa nevykonáva, diagnóza je jasná.

Ak je hladina 17 ONP vyššia ako 200 ng/dl, ale nižšia ako 500 ng/dl, vykoná sa ACTH test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenózne, po hodine - kontrola). Ak sa hladina 17a-hydroxyprogesterónu zvýši o viac ako 1000 ng/dl a podľa niektorých údajov o 236-392 %, potom možno stanoviť diagnózu neklasickej formy adrenogenitálneho syndrómu.

Adrenogenitálny syndróm je autozomálne recesívne ochorenie a dedí sa prostredníctvom génov 21-hydroxylázy nachádzajúcich sa na krátkom ramene chromozómu 6 v zóne HLA (hlavný histokompatibilný komplex). V súčasnosti sa gén 21-hydroxylázy označuje termínom CYP21 a jeho homogénom je pseudogén CYP21P.

Úzky vzťah medzi génmi 21-hydroxylázy a systémom HLA (B14.B35) nám umožňuje identifikovať možných nositeľov aktívnych génov pre túto patológiu v rizikových rodinách.

Predpokladá sa, že lokus alelických variantov deficitu 21-hydroxylázy určuje rôzne stupne deficitu, čo vedie k fenotypovo odlišným formám (klasickým, latentným alebo skrytým) tohto ochorenia.

Keď je narušená 11-beta-hydroxyláza, enzým zodpovedný za premenu 11-deoxykortizolu na kortizol a deoxykortikosterónu na kortikosterón, produkcia kortizolu sa znižuje a hladina ACTH sa kompenzačne zvyšuje a zvyšuje sa produkcia deoxykortizolu a deoxykortikosterónu, DHEA a androstendiónu.

Ochorenie sa môže prejaviť v plodnom veku so stieranými prejavmi a je charakterizované hirsutizmom, menštruačnými poruchami. V klasickej forme sa ochorenie vyznačuje veľmi skorým nástupom, niekedy od okamihu narodenia (forma adrenogenitálneho syndrómu s úbytkom solí), výraznou virilizáciou, hypertenziou a často je sprevádzané myopatiou, retinopatiou. Gén 11-hydroxylázy sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 8 a nebola identifikovaná žiadna súvislosť so systémom HLA.

Všetci pacienti mali zvýšené hladiny androgénov a deoxykortizolu v plazme, najmä po stimulácii ACTH.

Nedostatok 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy je pomerne zriedkavý, ale tento enzým sa podieľa na metabolizme nadobličiek aj vaječníkov a je zodpovedný za syntézu progesterónu z pregnenolónu. V prípade nedostatku tohto enzýmu je produkcia kortizolu narušená a nadbytok pregnenolónu sa premieňa na dehydroepiandrosterón.

Pri čiastočnej poruche tohto systému môžu mať dospelé ženy mierny hirsutizmus (DHEA a DHEA-S sú slabé androgény), ale vyskytujú sa poruchy menštruačného cyklu pripomínajúce tie pri syndróme polycystických vaječníkov.

Táto forma adrenogenitálneho syndrómu sa pozoruje hlavne pri nádore nadobličiek. Najčastejšie nádor postihuje jednu nadobličku, takže produkcia kortizolu a ACTH je udržiavaná v rovnováhe.

V prípade vzniku hyperplázie retikulárnej zóny kôry nadobličiek alebo vzniku nádoru v nej, čo vedie k atrofii iných vrstiev nadobličiek, sa adrenogenitálny syndróm môže kombinovať s Addisonovou chorobou - primárnou insuficienciou kôry nadobličiek. Pri hyperplázii retikulárnych a fascikulárnych zón sa vyvíja adrenogenitálny syndróm a Cushingov syndróm.

Takéto závažné ochorenia však nie sú typické pre potrat.

Mechanizmus ukončenia tehotenstva pri latentných formách adrenogenitálneho syndrómu je spôsobený narušením procesov metabolizmu hormónov, prítomnosťou anovulácie a neúplnou druhou fázou menštruačného cyklu, čo slúži ako klinický prejav latentnej formy adrenogenitálneho syndrómu. Pri klasickej forme ochorenia sa pozoruje amenorea a neplodnosť.

U pacientok s habituálnym potratom s adrenálnym hyperandrogenizmom sa pozorovali zvýšené hladiny 17-OP, 17KS a DHEA, čo naznačuje zhoršenú steroidogenézu podobnú adrenogenitálnemu syndrómu s oneskoreným nástupom s deficitom 21-hydroxylázy. Po dexametazónovom teste sa zistil významný pokles (o 80,9 %, 92 %, 75,8 % a 90 %) hladín 17KS, DHEA, 17-OP a kortizolu. Nedostatočné zvýšenie (o 236 – 392 %) koncentrácie kortizolu, DHEA a 17-OP po ACTH teste u žien s miernymi prejavmi hyperandrogenizmu a mierne zmenenými bazálnymi hladinami hormónov odhalilo skryté formy adrenálneho hyperandrogenizmu. 90,5 % pacientok v tejto skupine malo pravidelný dvojfázový menštruačný cyklus, mierny hirsutizmus (číslo hirsutizmu 9,4 ± 0,6), t. j. klinické prejavy hyperandrogenizmu boli slabo vyjadrené. 76,2 % pacientok malo v anamnéze habituálny potrat a 23,8 % malo sekundárnu neplodnosť.

Hyperandrogénnosť ovariálneho pôvodu - syndróm polycystických vaječníkov bol zistený iba u 12,1 % tých, ktoré sa obrátili na oddelenie pre potratovú liečbu z dôvodu ukončenia tehotenstva v anamnéze po úspešnej liečbe neplodnosti.

Vzhľadom na komplikovaný priebeh tehotenstva u tejto kategórie pacientok sme sa rozhodli zamerať na túto formu hyperandrogenizmu, hoci jej charakteristickým znakom je neplodnosť, nepravidelná menštruácia až po amenoreu, hirsutizmus. Hlavným zdrojom hyperprodukcie androgénov v tejto skupine pacientok sú vaječníky. Dysregulácia cytochrómu p450c17, enzýmu tvoriaceho androgény vo vaječníkoch a nadobličkách, je zrejme ústredným patogenetickým mechanizmom vzniku syndrómu polycystických ovárií.

Príčiny syndrómu polycystických ovárií zostávajú nejasné. Predpokladá sa, že toto ochorenie začína adrenarché. Počas adrenarché dochádza k stimulácii retikulárnej zóny kôry nadobličiek (porovnateľné s tým, čo sa deje pri strese), čo vedie k zvýšenej sekrécii androgénov nadobličkami a v dôsledku toho k zvýšenej tvorbe estrogénov v periférii (tukové tkanivo, koža). Zvýšené hladiny estrogénov narúšajú pomer LH/FSH, čo stimuluje vaječníky k produkcii androgénov. Androgénny základ tohto syndrómu sa presúva z nadobličiek do vaječníkov. Porucha sekrécie androgénov kôrou nadobličiek sa pozoruje u 50 % pacientok so syndrómom polycystických ovárií a táto kombinovaná forma hyperandrogénie sa najčastejšie pozoruje v našej klinike pri vyšetrení žien s potratom a hyperandrogéniou.

Existujú dôkazy o dedičnosti syndrómu polycystických vaječníkov ako patológie viazanej na chromozóm X.

Tento syndróm nie je spojený s poruchami v hypotalamo-hypofyzárno-vaječníkovom systéme. V dôsledku aromatizácie nadmernej produkcie androgénov v periférnych tkanivách sa zvyšuje hladina estrogénov, najmä estrónu, a narúša sa pomer EVE. Podľa mechanizmu spätnej väzby sa inhibuje hladina FSH a následne sa zvyšuje hladina LH, čo vedie k dodatočnej stimulácii androgénov. V prítomnosti vysokých hladín androgénov začína folikulárna atrézia veľmi skoro. Folikulárna atrézia vedie k poklesu FSH a zvýšeniu LH. Súčasne dochádza k zvýšeniu pulznej sekrécie GnRH, čo je spôsobené poklesom produkcie progesterónu a disociáciou opioidno-dopaminergných inhibičných účinkov. Zvýšená hladina estrogénov, ktorá nepodlieha cyklickým zmenám, spôsobuje samovoľne udržateľný stav chronickej anovulácie.

Približne polovica pacientok s ovariálnym hyperandrogenizmom je obézna. Títo pacienti majú často hyperinzulinémiu a inzulínovú rezistenciu, ale to je pravdepodobnejšie spôsobené obezitou ako hyperandrogenizmom. Inzulín mení steroidogenézu bez ohľadu na sekréciu gonadotropínov pri syndróme polycystických ovárií. Inzulín a inzulínu podobný rastový faktor I sú prítomné v ovariálnych stromálnych bunkách a u 50 % pacientok so syndrómom polycystických ovárií sa pozoruje špecifická porucha (znížená autofosforylácia) vo väzbe na inzulínové receptory. V tomto ohľade sa u pacientok so syndrómom polycystických ovárií často vyvíja cukrovka a počas tehotenstva sa musí sledovať glukózová tolerancia. Normalizácia metabolizmu sacharidov sa dá dosiahnuť úbytkom hmotnosti, čo tiež znižuje hladiny androgénov.

Diagnóza syndrómu polycystických ovárií je založená na klinických, hormonálnych a ultrazvukových údajoch. Podľa výskumných údajov majú pacientky so syndrómom polycystických ovárií výraznejšie prejavy androgenizácie: počet hirsutov 15,2 ± 0,6; zvýšený index telesnej hmotnosti (26,3 ± 0,8). Všetky pacientky mali oligomenoreu, anovuláciu, významné zníženie generatívnej funkcie (anamnéza primárnej neplodnosti a po prerušenom tehotenstve u 64,7 % - sekundárna neplodnosť).

Hormonálne vyšetrenie odhalilo u všetkých pacientok vysokú koncentráciu LH, T, zvýšenú hladinu FSH. Ultrazvukové vyšetrenie odhalilo zväčšené vaječníky u 78,6 % s charakteristickým obrazom - zväčšený objem vaječníkov, stromálna hyperplázia, viac ako 10 atretických folikulov s veľkosťou 5 až 10 mm, umiestnených na periférii pod zhrubnutým puzdrom.

Zmiešaný hyperandrogénny stav - táto skupina pacientok je najheterogénnejšia z hľadiska obsahu hormónov (ako aj klinických parametrov). Medzi kontingentom žien s hyperandrogénnym stavom bola táto skupina najpočetnejšia a predstavovala 57,9 %. Charakteristickým znakom tejto skupiny je spoľahlivé zvýšenie hladiny DHEA (p < 0,001) a stredne ťažká hyperprolaktinémia (p < 0,001). V porovnaní s hormonálnymi parametrami u žien s adrenálnym hyperandrogénnym stavom, pacientky so zmiešanou formou nemali spoľahlivé zvýšenie 17-OP a hladina vylučovania 17KS bola zvýšená iba u 51,3 % žien. Charakteristickým znakom z hľadiska obsahu hormónov u pacientok s ovariálnym hyperandrogénnym stavom bolo mierne zvýšenie LH pri normálnych hodnotách FSH; u 1/3 pacientok bol obsah FSH znížený.

Klinický obraz u pacientok so zmiešanou formou hyperandrogenizmu zahŕňal symptómy charakteristické pre pacientky s adrenálnym a ovariálnym hyperandrogenizmom. U 49,9 % žien bol narušený menštruačný cyklus (oligomenorea, amenorea), bola zaznamenaná anovulácia a neplodnosť. Podľa ultrazvukových údajov malo 46,1 % pacientok v tejto skupine zväčšené vaječníky a 69,2 % malo mikrocystické zmeny charakteristické pre syndróm polycystických vaječníkov.

Počet chlpatých vlasov (18,3 ± 1,0) a BMI (26,5 ± 0,7) u pacientok so zvýšenými hladinami 17KS boli významne vyššie ako u žien v tejto skupine s normálnymi hladinami 17KS. Väčšina pacientok (96 %) mala zmeny na EEG, 60,6 % malo zmeny na kraniogramoch. Každá druhá pacientka mala vo svojom živote stresové situácie, zranenia a vysoký infekčný index.

Použitie testu s dexamvtazónom a ľudským choriovým gonadotropínomumožnilo nám identifikovať zmiešaný zdroj nadmerného obsahu androgénov: tendenciu k zvýšeniu hladiny 17KS, spoľahlivé zvýšenie obsahu testosterónu a 17-hydroxyprogesterónu po stimulácii hCG počas užívania dexametazónu.

Údaje z medicínsko-genetickej štúdie vykonanej u žien s hyperandrogenizmom ukázali, že 14,3 % žien s adrenálnou a zmiešanou formou hyperandrogenizmu malo familiárne formy reprodukčnej dysfunkcie a hirsutizmu. U príbuzných pacientok s týmito formami hyperandrogenizmu bol v porovnaní s populačnými údajmi výskyt neplodnosti 4-krát vyšší, potratov 10-krát vyšší, porúch menštruačného cyklu 11-krát vyšší a hirsutizmu 14-krát vyšší. U pacientok s ovariálnou formou hyperandrogenizmu bola genetická povaha ochorenia menej výrazná. Zároveň 50 % pacientok malo rodinnú anamnézu hirsutizmu, porúch menštruačného cyklu, spontánnych potratov a vrodených chýb.

Súbor klinických a hormonálnych štúdií vykonaných u pacientok s rôznymi formami hyperandrogenizmu, ktoré utrpeli potrat, ukázal, že tieto formy sú v podstate prejavom klinického polymorfizmu jednej patológie v závislosti od trvania a hĺbky patologického procesu a majúcej jednu základnú príčinu - porušenie vzťahov hypotalamus-hypofýza-nadobličky-vaječníky v rôznych štádiách vývoja ženského tela. Významnú úlohu pri vzniku týchto porúch zohrávajú faktory prostredia (rôzne choroby, infekcie, zranenia, psychoemocionálny stres atď.), ktoré sú spúšťačom pri realizácii patologického procesu u pacientok so zhoršeným genetickým pozadím. Podľa získaných údajov možno pacientky s adrenálnym hyperandrogenizmom zaradiť do počiatočného štádia ochorenia. Dôkazom toho sú charakteristiky klinického a hormonálneho stavu s mierne vyjadrenými príznakmi androgenizácie a vysoká frekvencia rehabilitovaných pacientok. S prehlbovaním porúch v systéme hypotalamus-hypofýza-nadobličky sa do patologického procesu zapájajú aj vaječníky, pričom v nich vznikajú štrukturálne a funkčné poruchy, čo vedie k vzniku závažnejších zmiešaných foriem patológie, ktoré predstavujú značné ťažkosti pri diagnostike a liečbe a mimoriadne veľké ťažkosti pri zvládaní tehotenstva u tejto skupiny pacientok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]