Hyperandrogenizmus ako príčina potratu

Medzi hormonálnymi poruchami, ktoré vedú k potratu, je veľmi veľké miesto obsadené hyperandrogenizmom - patologickým stavom spôsobeným zmenami sekrécie a metabolizmu androgénov. Podľa mnohých štúdií je 46-77% menštruačných nezrovnalostí, 60-74% endokrinnej neplodnosti a 21-32% potratov do určitej miery spôsobené hyperandrogenizmom. Jedným zo závažných následkov hyperandrogenizmu je endokrinná neplodnosť. Pre potratu vyznačujúci sa vymaže "neklas", "neskorý nástup" forme hyperandrogenismu ktoré predstavujú najväčšie problémy pri identifikácii zdroja nadmerného androgénu, vyhodnotenie patogenézy, diagnostiky a taktiky.

Hyperandrogenizmus nadobličiek - jeho "vymazané" formy sú podľa našich údajov vedúcim faktorom potratu v 30% žien s hyperandrogenizmom. Kôra nadobličiek pozostáva z troch zón; glomerulárna zóna, ktorá produkuje aldosterón; kortikálna zóna produkujúca kortizol; retikulárna zóna, ktorá vytvára viac androgénov a v menšej miere kortizol. V procese metabolizmu spôsobuje defekt enzýmových systémov množstvo porúch na dráhach biosyntézy hormónov, čo vedie k akumulácii prekurzorov nad miestom defektu enzýmového systému. Vysielané dedičstvom ako autozomálny recidívujúcim znakom, tieto defekty ovplyvňujú rôzne enzýmy a spôsobujú ich nedostatok rôznej závažnosti, čo spôsobuje odlišnú závažnosť klinických prejavov.

Hlavnými androgénmi produkovanými nadobličkami sú DEA, DEA-C a androstendión. Sú to slabé androgény, ale v telesných tkanivách, najmä mastných, sú premenené na androgény aktívnejšie - testosterón a dihydrotestosterón atď.

Ak je úloha ACTH jednoznačne preukázaná pri syntéze kortizolu a mineralokortikoidov, potom pre syntézu androgénov existujú ešte ďalšie stimulačné faktory okrem ACTH.

Dexametazón, úplne potláča produkciu kortizolu nie je schopná znížiť hladiny androgénov nižší ako 20%, ale napriek tomu sekrécia androgénov je potlačená dexametazónu rýchlejšie ako kortizol, a rýchlo obnoviť, a to napriek skutočnosti, že je tu úplná redukcia ich úrovni. Zistilo sa, že prolaktín sa podieľa na syntéze androgénov, ale nie kortizolu a androstendiónu.

Rastový faktor podobný inzulínu zrejme stimuluje ich hladinu v plazme. Cirkulujúcej steroidné hormóny sa vyskytuje v plazme viazaný na proteíny schopné - kortikosterónu viažuci globulín (CBG alebo globulínu), testosterón-viažuci globulín (TeBg) a albumín. Vo voľnej forme sú hormóny v malom množstve.

Neklasické, vymazané formy adrenogenitálneho syndrómu sa začínajú objavovať v dospelosti a pripomínajú syndróm polycystických vaječníkov, ale tieto stavy je potrebné diferencovať, pretože manažment taktiky je odlišný.

Androgény vylučované močom vo forme metabolitov, ktoré sa zjednocujú v skupine 17-ketosteroidov. Na úrovni týchto metabolitov je možné posúdiť úroveň hyperandrogenizmu, nie však ich zdroj.

Nadledvový zdroj androgénov je indikovaný vysokou hladinou 17a-hydroxyprogesterónu a dehydroepiandrosterón-sulfátu v krvi. Pri diagnostike tejto poruchy, vyskytujúcej sa vo vymazanej forme, sú potrebné funkčné testy. Ak je hladina 17a-hydroxyprogesterónu vyššia ako 500 ng / dl - nevykonáva sa ďalšie testovanie, diagnóza je jasná.

Na úrovni 17 SNP je viac ako 200 ng / dl, ale pod 500 ng / dl, vzorka s ACTH (0,25 ml ACTH (synactene depot) IV, za hodinu - kontrola). Ak sa hladina 17a-hydroxyprogesterónu zvyšuje o viac ako 1000 ng / dl a podľa niektorých údajov o 236-392%, potom môže byť stanovená diagnóza neklasickej formy adrenogenitálneho syndrómu.

Adrenogenitálny syndróm je autozomálne recesívne ochorenie a sa dedí cez 21-hydroxylázy génov, ktorý sa nachádza na krátkom ramienku chromozómu 6 v HLA zóne (hlavného histokompatibilního komplexu). V súčasnosti je gén hydroxylázy 21 označený výrazom CUR21 a jeho homogenita je pseudogén CUR21P.

Blízke spojenie medzi génmi 21-hydroxylázy a systémom HLA (B14.B35) umožňuje identifikovať možné nosiče aktívnych génov tejto patológie v rizikových rodinách.

To naznačuje, že namiesto z alelických variantov deficitu 21-hydroxylázy určuje rôzne stupne deficitu, čo vedie k fenotypovo rôznych formách (klasické, skryté alebo vymazané) ochorenia.

Keď riešiť 11 beta-hydroxylázy - enzým zodpovedný za premenu 11-deoxykortizolu na kortizol a kortikosterónu v deoksikortikosterona - zníženie produkcie kortizolu a zvýšené hladiny ACTH kompenzačné a zvyšuje produkciu a deoksikortikosterona deoxykortizolu, DHEA a androstendiónu.

Choroba sa môže vyskytnúť v plodnom veku s vymazaním jej prejavov a je charakterizovaná hirsutizmom, menštruačnými nepravidelnosťami. V klasickej formy ochorenia charakterizované veľmi skorým začiatkom, niekedy od narodenia (solteryayuschaya tvorí adrenogenitálny syndróm), ťažkú virilization, hypertenzia, a je často sprevádzaná myopatia, retinopatia. Gén 11-hydroxylázy je umiestnený na dlhom ramene chromozómu 8 a pri systéme HLA nie je nájdené žiadne spojenie.

Všetci pacienti zvýšili obsah androgénov a deoxykortizolu v plazme, najmä po stimulácii vo vzorke s ACTH.

Nedostatok 3-beta-hydroxysteroid-dehydrogenázy je pomerne zriedkavý, ale tento enzým sa podieľa na metabolizme nadobličiek a vaječníkov a je zodpovedný za syntézu progesterónu z pregnenolónu. V prípade nedostatku tohto enzýmu sa produkcia kortizolu preruší a prebytok pregnenolónu sa prevedie na dehydroepiandrosterón.

V prípade čiastočného poškodenia systému u dospelých žien môže byť mierny hirzutizmus (DHEA a DHEA-S slabé androgény), ale tam menštruačné poruchy pripomínajúce porušovanie v syndrómom polycystických ovárií.

Táto forma adrenogenitálneho syndrómu sa pozoruje hlavne v nádoroch nadobličiek. Častejšie nádor ovplyvňuje jednu nadobličku, preto produkcia kortizolu a ACTH sa udržuje v stave rovnováhy.

V prípade hyperplázia zona reticularis kôry nadobličiek alebo nádoru formácie v ňom, čo vedie k atrofii ďalších vrstiev nadobličiek, adrenogenitálny syndróm môže byť spojený s Addisonova choroba - primárny adrenokortikálna nedostatočnosť. Pri hyperplázii retikulárnych a fascikulárnych zón sa vyvinie adrenogenitálny syndróm a Cushingov syndróm.

Takéto závažné ochorenia na potrat nie sú však charakteristické.

Mechanizmus potratu odstránených foriem na adrenogenitálním syndrómu spôsobeného narušenia metabolizmu hormónu, prítomnosť chybného anovulácia a druhá fáza menštruačného cyklu, ktorý je klinickým prejavom vymastenej tvaru adrenogenitálním syndrómu. Pri klasickej forme choroby sa pozoruje amenorea a neplodnosť.

U pacientov s opakujúce sa tehotenstva straty s nadobličiek hyperandrogenismu forme zistili zvýšené hladiny 17-OP, 17ks a DEA, čo naznačuje, že došlo k porušeniu steroidogenézy podľa typu Neskôr adrenogenitálním syndrómu s deficitom 21-hydroxylázy. Potom, čo vzorka s dexametazónom vykazovala významný pokles (respektíve 80,9%, 92%, 75,8% a 90%) 17ks hladiny DEA, 17-OD a kortizol. Nedostatočná zvýšenie (na 236-392%) kortizol, DHEA, 17-OP po teste s ACTH nie je exprimovaný u žien s príznakmi hyperandrogenismu a mierne upravené bazálnej hladiny hormónu odhalilo skrytých podobách sa adrenálna hyperandrogenizmus genézu. V 90,5% pacientov v tejto skupine bol pravidelný menštruačný cyklus je dvojfázový, hirzutizmus nie je exprimovaný (počet girsutnoe 9,4 ± 0,6), tj. Klinické prejavy hyperandrogenizmu boli slabo vyjadrené. 76,2% pacientov malo v minulosti zvyčajný potrat a 23,8% malo sekundárnu neplodnosť.

Hyperandrogenizmus vaječníkov generis - syndróm polycystických vaječníkov diagnostikovaná iba u 12,1% žiadateľov na Katedre potratu kvôli prerušeniu tehotenstva v histórii po úspešnej liečbe neplodnosti.

Vzhľadom na komplikované tehotenstvo u týchto pacientov, rozhodli sme sa zostať na tejto forme hyperandro, hoci to je charakteristickým rysom - neplodnosť, nepravidelná menštruácia až amenorea, hirzutizmus. Hlavným zdrojom hyperprodukcie androgénov v tejto skupine pacientov sú vaječníky. Porucha regulácie cytochróm P450c17-androgény tvoriaci enzým v vaječníkov a nadobličiek, zdá sa, že je centrálna patogénny mechanizmus pre rozvoj syndrómu polycystických ovárií.

Dôvody vzniku syndrómu polycystických ovárií zostávajú nejasné. Predpokladá sa, že táto choroba začína adrenarézou. V priebehu stimulácie dochádza adrenarche zona reticularis kôry nadobličiek (porovnateľné s tým, čo sa deje pod tlakom), čo vedie k zvýšenej sekrécii adrenálnych androgénov a, v dôsledku toho, zvýšená tvorba estrogénov na periférii (tukového tkaniva, kože). Zvýšené hladiny estrogénu narúšajú pomer LH / FSH, ktorý stimuluje vaječníky na produkciu androgénov. Androgénny základ tohto syndrómu sa presúva z nadobličiek na vaječníky. Porušenie sekrécia androgénu kôrou nadobličiek pozorovaná u 50% pacientov so syndrómom polycystických ovárií, a táto zmiešaná forma hyperandrogenismu dochádza najčastejšie v našom pracovisku pri vyšetrení žien s potrat a hyperandrogenism.

Existujú údaje o dedičnosti syndrómu polycystických ovárií ako patológie spojenej s chromozómom X.

Tento syndróm nie je spojený s poruchami v systéme hypotalamu-hypofýzy a vaječníkov. Výsledkom aromatizácie nadmernej produkcie androgénov v periférnych tkanivách je zvýšenie hladiny estrogénov, hlavne estrónu, pomer EVE. Mechanizmom spätnej väzby je hladina FSH inhibovaná a v dôsledku toho sa zvyšuje hladina LH, čo vedie k dodatočnej stimulácii androgénov. Za prítomnosti vysokej hladiny androgénov sa začína veľmi raná atrézia folikulov. Atrezia folikulov vedie k poklesu FSH a zvýšeniu hladiny LH. V tomto prípade dochádza k zvýšeniu impulzovej sekrécie GnRH, spôsobenej znížením produkcie progesterónu a disociáciou inhibičných účinkov na opioid-dopaminergné látky. Zvýšená hladina estrogénu, ktorá nepodlieha cyklickým zmenám, spôsobuje samočinný stav chronickej anovulácie.

Približne polovica pacientov s hyperandrogéniou vzniku vaječníkov má obezitu. Títo pacienti majú často hyperinzulinémiu a inzulínovú rezistenciu, ale je to skôr kvôli obezite, skôr ako hyperandrogenizmu. Inzulín mení steroidogenézu bez ohľadu na sekréciu gonadotropínov v syndróme polycystických vaječníkov. Inzulín a inzulínu podobný rastový faktor I je prítomný v ovariálnych buniek stromálnych, a špecifický defekt (znížená autofosforilyatsii) pozorovaná u 50% pacientov so syndrómom polycystických ovárií v nadviazanie inzulínových receptorov. V tomto ohľade sa u pacientov s syndrómom polycystických vaječníkov často vyvinie diabetes av priebehu tehotenstva je potrebná kontrola glukózovej tolerancie. Normalizácia metabolizmu uhľohydrátov môže byť so znížením telesnej hmotnosti, zatiaľ čo hladina androgénov klesá.

Diagnóza syndrómu polycystických ovárií je založená na publikovaných klinických, hormonálnych a ultrazvukových údajoch. Podľa výskumu u pacientov s polycystickým ovariálnym syndrómom sú prejavy androgénnosti výraznejšie: chlpaté číslo je 15,2 ± 0,6; zvýšený index telesnej hmotnosti (26,3 ± 0,8). Všetci pacienti mali oligomenoreu, anovuláciu, významné zníženie generatívnej funkcie (v histórii primárnej neplodnosti a po prerušení tehotenstva u 64,7% - sekundárnej neplodnosti).

Hormonálne vyšetrenie ukázalo u všetkých pacientov vysokú koncentráciu LH, T, zvýšenie hladiny FSH. Keď bol ultrazvuk pozorovala u 78,6% zvýšenie vaječníkov charakteristické obrázku - zvýšenie množstva vaječníkov, stromálny hyperplázia, v priebehu 10 atretichnyh folikulov veľkosti 5 až 10 mm, umiestnenej pozdĺž obvodu pod zahustené kapsule.

Zmiešaná forma hyperandrogenizmu - táto skupina pacientov je z hľadiska hormónov najviac heterogénna (rovnako ako aj klinické parametre). Medzi kontingentom žien s hyperandrogénnosťou bola táto skupina najpočetnejšia a predstavovala 57,9%. Charakteristické pre túto skupinu je významné zvýšenie hladiny DEA (p <0,001) a miernej hyperprolaktinémie (p <0,001). V porovnaní s hormonálnou parametrami u žien s adrenálnej hyperandrogenismu u pacientov so zmiešanou chýbajúce výrazné zvýšenie 17-OD a 17ks vylučovanie bola zvýšená len 51,3% žien. Charakteristickým znakom obsahu hormónov od pacientov s ovariálnym hyperandrogénom bol mierny nárast LH s normálnym FSH, u 1/3 pacientov bol obsah FSH znížený.

Klinický obraz u pacientov so zmiešanou formou hyperandrogie zahŕňal symptómy charakteristické pre pacientov s hyperrendéniou nadobličiek a vaječníkov. U 49,9% žien sa menštruačný cyklus prerušil (oligomenorrhea, amenorea), anovulácia a neplodnosť. Podľa ultrazvuku malo 46,1% pacientov v tejto skupine vaječníkov a 69,2% malých cystických zmien charakteristických pre syndróm polycystických vaječníkov.

Fetálne číslo (18,3 ± 1,0) a BMI (26,5 ± 0,7) u pacientov so zvýšenou hladinou 17C boli významne vyššie ako u žien v tejto skupine s normálnou hladinou 17C. Väčšina pacientov (96%) mala zmeny v EEG, 60,6% malo zmeny v kraniograme. U každého druhého pacienta sú v živote zaznamenané stresové situácie, zranenia a vysoký infekčný index.

Použitie vzorky dexamvtazónom a chorionickým gonadotropínomodhalila zmiešanú príčinou nadmernej androgénov: tendenciu k zvýšeniu úrovne 17ks, významné zvýšenie testosterónu a 17-oksiprogesteronaposle hCG stimulácia u pacientov, ktorí dostávali dexametazón.

Tieto zdravotné genetické štúdie vykonanej u žien s hyperandrogenismu, ukázala, že 14,3% žien s nadobličiek a zmiešaných formách hyperandrogenismu boli identifikované familiárna formy porúch plodnosti a hirzutizmus. Príbuzní pacientov s týmito formami hyperandrogenismu porovnaní s populačnej dáta odhalila zvýšenú frekvenciu neplodnosti 4 krát, potrat - 10-krát, menštruačné poruchy - v 11 krát, a hirzutizmus - 14 krát. U pacientov s ovariálnou formou hyperandrogenizmu bola genetická povaha ochorenia menej výrazná. Avšak, 50% pacientov pôvodu bola zaťažená hirzutizmus, poruchy menštruácie, potrat a vrodené vady.

Komplex štúdií klinicko-hormonálnej u pacientov s rôznymi formami hyperandrogenizmus trpiaci potratu, ukázala, že tieto formy, Po-v podstate prejavom klinických polymorfizmus jednotlivých patologických stavov, ktoré závisí od dĺžky a hĺbke patologického procesu, a ktoré majú vo svojom jadre jeden základná príčina - porušenie zásad hypotalamus-hypofýza-nadobličky-vaječníkov vzťahy v rôznych fázach vývoja ženského tela. Významnú úlohu pri vzniku týchto porúch patria k faktorom prostredia (iné ochorenia, infekcie, trauma, psycho-emocionálny stres, atď.), Ktoré sú na spustenie zavedenie patologického procesu u pacientov s anamnézou genetické pozadie. Podľa štúdie, pacienti s nadobličiek hyperandrogenismu možno pripísať počiatočných štádiách ochorenia. O tom svedčí aj rysy klinické a hormonálny stav sa výrazne symptomatickej androgenizácie, vysokofrekvenčné rehabilitovaný pacientov. S prehlbujúcou porušenie v systéme hypotalamus-hypofýza-nadobličky osi v patologického procesu zapojený vaječníky s nárastom ich štrukturálne a funkčné poruchy, čo vedie k vzniku ťažších zmiešaných foriem patológie, čo predstavuje značné ťažkosti pri diagnostike a liečbe a veľmi veľké ťažkosti pri riadení tehotenstve v tejto skupine pacientov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]