Endokrinný systém plodu

Endokrinný systém plodu začína fungovať veľmi skoro a pracuje v synchronizácii s placentou, ktorá je sama o sebe silným endokrinným orgánom. Placenta a plod produkujú steroidné a peptidové hormóny, ktoré reštrukturalizujú metabolizmus matky, podporujú tehotenstvo a riadia rast orgánov plodu. Ide o dynamický systém: hormonálne profily sa od prvého do tretieho trimestra výrazne menia. [1]

Medzi kľúčové placentárne hormóny patrí ľudský choriový gonadotropín, progesterón, estrogény, placentárny laktogén a placentárny rastový hormón. Hladiny ľudského choriového gonadotropínu v prvom trimestri rýchlo stúpajú a dosahujú vrchol okolo 10. týždňa, potom klesajú a stabilizujú sa. Jeho počiatočnou úlohou je podporovať žlté teliesko a presúvať syntézu progesterónu z vaječníkov do placenty. [2]

Placentárny laktogén a placentárny rastový hormón menia metabolizmus matky: zvyšujú inzulínovú rezistenciu, aby smerovali viac glukózy a aminokyselín cez placentu k plodu, a pripravujú ich na laktáciu. Tieto hormóny spájajú výživu matky s rastom plodu a čiastočne vysvetľujú metabolické zmeny v tehotenstve. [3]

Syntéza estrogénov v placente je zásadne závislá od prekurzorov z materských a fetálnych nadobličiek, pretože placenta neobsahuje enzým sedemnásť alfa hydroxyláza. Primárnym zdrojom prekurzorov u plodu je špeciálna „fetálna zóna“ kôry nadobličiek, ktorá produkuje dehydroepiandrosterónsulfát; placenta ho potom premieňa na estrogény, ktoré sú dôležité pre udržanie tehotenstva a dozrievanie orgánov. [4]

Tabuľka 1. Hlavné placentárne hormóny a ich účinky

Hormón	Kedy je to maximálne?	Hlavné účinky u matky	Hlavné účinky na plod
Ľudský choriový gonadotropín	Vrchol okolo 10. týždňa	Podpora žltého telieska, prechod syntézy progesterónu do placenty	Nepriamo podporuje implantáciu a skorý rast placenty
Progesterón	Nepretržitý rast po luteoplacentárnom prechode	Tokolytický účinok, imunitná tolerancia	Vytvorenie prostredia pre normálny vývoj orgánov
Estrogény	Rast v druhej polovici tehotenstva	Rast maternice, prietok krvi, príprava prsníkov	Zrenie orgánov a systémov
Placentárny laktogén	Hore v druhom a treťom trimestri	Fyziologická inzulínová rezistencia, príprava na laktáciu	Nepriame dodávanie energetických substrátov
Placentárny rastový hormón	Zvyšuje sa smerom k druhej polovici tehotenstva	Príspevok k inzulínovej rezistencii, lipolýze	Nepriamy vplyv na rast prostredníctvom dostupnosti substrátu

Časová os: Keď sa endokrinné orgány plodu stanú aktívnymi

Hypofýza sa objavuje z Rathkeho úponu okolo 5. týždňa, oddeľuje sa od ústneho epitelu v 6. až 8. týždni a postupne tvorí predný lalok. Portálny cievny systém medzi hypotalamom a hypofýzou sa vyvíja od 12. do 17. týždňa a dozrieva v 30. až 35. týždni. Tieto časové úseky sú dôležité, pretože určujú moment, kedy osi cieľových orgánov hypotalamus-hypofýza začnú spoľahlivo fungovať. [5]

Štítna žľaza plodu začína s plnohodnotnou syntézou hormónov okolo 10. – 12. týždňa, pričom k významnej sekrécii dochádza neskôr. Až do polovice tehotenstva je mozog plodu a ďalšie tkanivá závislé od materských hormónov štítnej žľazy prechádzajúcich cez placentu, takže skorý nedostatok jódu u matky je kritický pre neurologický vývoj. [6]

Kôra nadobličiek plodu rýchlo rastie a vytvára veľkú fetálnu zónu, ktorá syntetizuje dehydroepiandrosterónsulfát pre syntézu estrogénu placentárnou cestou. Ku koncu tehotenstva sa zvyšuje význam kortizolu pre dozrievanie pľúc a pečene a prípravu na mimomaternicový život. [7]

Pankreas ako endokrinný orgán sa vyvíja skoro: prvé usadeniny inzulínu sa zisťujú do konca prvého trimestra a sekrečné reakcie beta buniek sa zisťujú v druhom trimestri. Fetálny inzulín pôsobí ako silný rastový faktor, takže nadbytok glukózy u matky podporuje rast plodu. [8]

Tabuľka 2. Časová os kľúčových udalostí

Týždeň tehotenstva	Udalosť
5	Útvar hypofýzy z Rathkeho „vrecka“
6-8	Oddelenie hypofýzy, tvorba lalokov
10-12	Začiatok syntézy hormónov štítnej žľazy u plodu
12 – 17	Tvorba hypotalamo-hypofyzárneho portálneho systému
14 – 20	Detekovateľné reakcie beta buniek na podnety, skorá sekrécia inzulínu
20+	Silná fetálna adrenálna zóna, aktívny tok prekurzorov estrogénu
Tretí trimester	Zvýšené dozrievanie orgánov závislé od kortizolu

Os hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza: výživa matky a ochrana plodu

Počas prvej polovice tehotenstva je kľúčové doručovanie materských hormónov štítnej žľazy cez placentu. Transport zabezpečujú špecifické transportéry vrátane monokarboxylátového transportéra 8 a organických aniónových polypeptidov, ako aj transportné proteíny v krvnom obehu. Placenta nielen transportuje, ale aj presne dávkuje hormóny štítnej žľazy, čím zabraňuje preťaženiu tkanív plodu. [9]

Kľúčovým placentárnym enzýmom je dejodináza typu 3, ktorá inaktivuje tyroxín a trijódtyronín, čím obmedzuje ich dostupnosť pre plod. Rovnováha dejodináz a transportérov v placente sa mení podľa trimestra a je v súlade s potrebami vyvíjajúceho sa mozgu, ktorý je obzvlášť citlivý na nadbytok a nedostatok hormónov štítnej žľazy. [10]

Optimálny stav jódu u matky je základným predpokladom pre normálny vývoj plodu. Svetová zdravotnícka organizácia a špecializované spoločnosti odporúčajú celkový príjem jódu približne 250 mikrogramov denne počas tehotenstva, čo sa zvyčajne dosahuje jodizovanou soľou a doplnkami výživy. Nedostatok jódu v prvom trimestri je spojený s rizikami pre kognitívny vývoj dieťaťa. [11]

Matkin štítny systém prechádza adaptáciou: v počiatočných štádiách je pokles hormónu stimulujúceho štítnu žľazu spojený s účinkom ľudského choriového gonadotropínu na štítnu žľazu; s dozrievaním štítnej žľazy plodu sa úloha materskej podpory postupne znižuje, ale pred pôrodom úplne nezmizne. Tieto mechanizmy vysvetľujú, prečo si poruchy štítnej žľazy matky vyžadujú špeciálne monitorovanie a korekciu. [12]

Tabuľka 3. Transport a regulácia hormónov štítnej žľazy v systéme matka-placenta-plod

Mechanizmus	Čo to robí?	Klinický význam
Transportéry hormónov štítnej žľazy	Zabezpečujú vstup tyroxínu a trijódtyronínu do buniek	Obmedzujú alebo zvyšujú prístup hormónov k tkanivám plodu.
Deiodináza typu 3	Inaktivuje tyroxín a trijódtyronín	Chráni mozog plodu pred nadmerným množstvom hormónov
Nosné proteíny	Stabilizujte prenos hormónov v krvi	Ovplyvniť dostupnosť voľnej frakcie
Jód u matky	Substrát pre syntézu hormónov	Nedostatok zvyšuje riziko neurovývinových porúch

Hypotalamo-hypofyzárno-nadobličková os: ochrana pred stresom a príprava na pôrod

Kôra nadobličiek plodu je jedinečná: rozsiahla fetálna zóna produkuje dehydroepiandrosterónsulfát, ktorý placenta premieňa na estrogény. Tieto estrogény následne modifikujú aktivitu fetálnych nadobličiek a materských tkanív, čím uľahčujú „dialóg“ medzi plodom a placentou. [13]

Placenta obsahuje enzým 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenázu typu 2, ktorý premieňa kortizol na kortizón, a tým chráni plod pred nadbytkom materských glukokortikoidov. Znížená aktivita tohto enzýmu je spojená s retardáciou rastu plodu a poruchami metabolického programovania v neskoršom veku. [14]

V neskorom tehotenstve sa zvyšuje úloha placentárneho hormónu uvoľňujúceho kortikotropín. Tento hormón prispieva k dozrievaniu osi hypofýza-nadobličky u plodu a podľa viacerých štúdií môže byť zapojený do určovania načasovania pôrodu interakciou s myometrom a nadobličkami plodu. [15]

Pred narodením zvýšené procesy závislé od kortizolu podporujú dozrievanie pľúc, pečene a ďalších orgánov. Za normálnych okolností placentárny „rozklad“ kortizolu chráni pred nadmernou stimuláciou; po narodení táto ochrana mizne, čo môže viesť k prechodnej adrenálnej insuficiencii u určitých skupín detí s extrémne nízkou pôrodnou hmotnosťou. [16]

Tabuľka 4. Ochranná úloha jedenástich beta hydroxysteroid dehydrogenáz typu 2

Stav	Čo sa deje	Možné následky
Normálna enzýmová aktivita	Premena kortizolu na kortizón z materskej strany	Obmedzenie prístupu glukokortikoidov k plodu
Chronický stres u matky	Vyčerpanie ochrannej reakcie	Riziko ovplyvnenia vývoja hypofyzárno-nadobličkovej osi plodu
Znížená expresia enzýmov	Zvýšený tranzit kortizolu	Spomalenie rastu plodu, programovanie metabolických porúch

Fetálny pankreas a metabolizmus glukózy: prečo matkina „sladká krv“ robí novorodenca veľkým

Čím vyššia je koncentrácia glukózy v krvi matky, tým viac glukózy sa prenáša cez placentu k plodu. Tento prenos sa vykonáva pomocou transportérov glukózy na membránach syncytiotrofoblastov matky a plodu a ich počet a aktivita sa menia s rastom plodu a s metabolickými poruchami u matky. [17]

Pankreas plodu začína produkovať inzulín skoro a v druhom trimestri sa inzulín stáva dôležitým faktorom rastu tkaniva plodu. Nadmerné dodávanie glukózy vedie k hyperinzulinémii plodu a zrýchlenému ukladaniu tuku, čo sa prejavuje ako dieťa s nadmernou hmotnosťou vzhľadom na gestačný vek pri gestačnom diabete mellitus. [18]

V druhej polovici tehotenstva sa u matky vyvíja fyziologická inzulínová rezistencia, ktorá je sprostredkovaná placentárnym laktogénom a placentárnym rastovým hormónom. Ak je sekrécia inzulínu u matky nedostatočne kompenzovaná, vyvíja sa hyperglykémia, ktorá zvyšuje prísun glukózy k plodu. To je základom odporúčaní pre skríning gestačného diabetu v druhej polovici tehotenstva. [19]

Faktory regulujúce transport aminokyselín a lipidov cez placentu tiež ovplyvňujú vývoj telesnej hmotnosti a zloženia tela u novorodenca. Signálne dráhy inzulínu podobného rastového faktora a mTOR, ako aj zápalové mediátory počas komplikácií v tehotenstve, môžu zmeniť účinnosť prenosu substrátu. [20]

Tabuľka 5. Prenos energetických substrátov cez placentu

Substrát	Hlavní dopravcovia	Čo zlepšuje prenos	Klinické poznámky
Glukóza	Transportéry glukózy na materských a fetálnych membránach	Vysoká hladina glukózy v krvi u matky	Súvisí s rizikom veľkého plodu
Aminokyseliny	Systémy závislé od sodíka a nezávislé od sodíka	Aktivácia rastových signálnych dráh	Dôležité pre tvorbu svalov
Voľné mastné kyseliny	Nosné proteíny a lipoproteíny	Hormonálne a zápalové vplyvy	Príspevok k hmotnosti tuku plodu

Fetálna sexuálna os a „mini-puberta“

Fetálna hypotalamo-hypofyzárno-gonádová os začína fungovať približne v polovici tehotenstva, ale do konca tehotenstva jej aktivita klesá pod vplyvom vysokých hladín placentárnych estrogénov. Po narodení, keď placentárne hormóny rýchlo klesajú, dieťa zažíva krátke obdobie zvýšenej aktivity pohlavnej osi, známe ako mini-puberta. [21]

Minipuberta sa vyskytuje u oboch pohlaví, ale prejavuje sa odlišne: chlapci majú vyššie maximálne hladiny luteinizačného hormónu a testosterónu, zatiaľ čo dievčatá majú dominantný folikuly stimulujúci hormón. Toto „okno“ je dôležité pre rozvoj reprodukčnej funkcie a môže ovplyvniť rastové charakteristiky a zloženie tela. [22]

Vnútromaternicové expozície, ako je zápal alebo silný stres, môžu „preprogramovať“ reguláciu týchto osí, ako sa skúmalo v štúdiách na zvieratách a v populáciách. Tieto zistenia zdôrazňujú dôležitosť optimálneho prostredia počas tehotenstva pre dlhodobé zdravie dieťaťa. [23]

Klinický záujem o minipubertu sa spája s diagnózou hypogonadizmu, vývojových porúch vonkajších genitálií a niektorých rastových porúch u dojčiat. Pochopenie normálneho časového rámca pomáha rozlíšiť fyziologické prechodné zmeny od patológie. [24]

Tabuľka 6. Aktivita reprodukčnej osi podľa štádií

Obdobie	Charakteristiky hormonálnej aktivity	Klinický význam
V polovici tehotenstva	Spustenie osi hypotalamus-hypofýza-gonády	Tvorba pohlavných žliaz a ich funkcie
Neskoré tehotenstvo	Potlačenie aktivity placentárneho estrogénu	Príprava na prechod na extrauterinnú reguláciu
1. – 12. týždeň po pôrode	Minipuberta, vrcholy pohlavne špecifických hormónov	Okno pre diagnostiku jednotlivých endokrinných porúch

Klinické dôsledky: čo a kedy monitorovať

Dysfunkcia štítnej žľazy u matky počas tehotenstva si vyžaduje monitorovanie, pretože protilátky proti receptoru hormónu stimulujúceho štítnu žľazu a antityreoidálne lieky prechádzajú placentou a môžu spôsobiť hyper- alebo hypotyreózu u plodu. Ultrazvukové vyšetrenie štítnej žľazy plodu v druhej polovici tehotenstva pomáha identifikovať strumu a nepriame príznaky dysfunkcie a stratégie liečby sa vyberajú prostredníctvom multidisciplinárneho prístupu. [25]

Programy neonatálneho skríningu sú zavedené po narodení. Pri vrodenej hypotyreóze sa hladiny tyreostimulačného hormónu a voľného tyroxínu merajú v priebehu prvých dvoch až troch dní, po čom nasleduje potvrdenie a včasné začatie liečby levotyroxínom, čo zabraňuje poruche neurovývoja. Aktualizované konsenzuálne smernice zdôrazňujú dôležitosť opakovaných vyšetrení a zohľadnenie gestačného veku. [26]

Pri vrodenej hyperplázii nadobličiek väčšina programov používa stanovenie 17-hydroxyprogesterónu na suchých krvných kvapkách. Falošne pozitívne výsledky sú bežné u predčasne narodených detí a detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou, preto sa na zlepšenie presnosti používajú prahové hodnoty špecifické pre hmotnosť alebo gestačný vek a sekundárne hmotnostné spektrometrické profilovanie steroidov. [27]

Metabolický stav matky v druhej polovici tehotenstva priamo súvisí s rizikami pre plod. Skríning gestačného diabetu umožňuje včasné úpravy výživy a glykémie, čím sa znižuje riziko makrozómie a súvisiacich komplikácií. Ide o klinické rozšírenie poznatkov o úlohe placentárnych hormónov a transportérov substrátov. [28]

Tabuľka 7. Neonatálny a prenatálny skríning: čo je dôležité mať na pamäti

Smer	Kedy	Čo sa meria?	Na čo
Vrodená hypotyreóza	1. – 3. deň po narodení	Hormón stimulujúci štítnu žľazu, voľný tyroxín	Včasná detekcia a liečba na ochranu neurovývoja
Vrodená hyperplázia nadobličiek	2. – 4. deň po narodení	Sedemnásť hydroxyprogesterónov, berúc do úvahy hmotnosť a menštruáciu	Predchádzanie život ohrozujúcim soľným krízam
Dysfunkcia štítnej žľazy plodu	20. – 22. týždeň a ďalej podľa indikácie	Ultrazvuk štítnej žľazy plodu, protilátky u matky	Manažment tehotenstva pri ochorení štítnej žľazy matky
Metabolické riziká pre plod	24. – 28. týždeň	Skríning gestačného diabetu	Prevencia makrozómie a komplikácií počas pôrodu

Stručné závery

Endokrinný systém plodu je koordinovaná práca osí hypotalamus-hypofýza-cieľový orgán a placenty ako endokrinného orgánu. Včasné tehotenstvo je závislé od materských hormónov, ktoré placenta dávkuje a filtruje, a ako orgány plodu dozrievajú, aktivujú sa ich vlastné regulačné okruhy. Pochopenie chronológie a mechanizmov pomáha presne monitorovať tehotenstvo a skríning novorodencov, čím sa predchádza dlhodobým neurologickým a metabolickým následkom. [29]