Oxytocín, oxytocínové receptory a účinnosť pôrodného vzrušenia a stimulácie pôrodu

Hlavným biologickým účinkom oxytocínu u cicavcov, in vivo aj in vitro, je stimulácia kontrakcie svalov maternice a myoepitelových buniek obklopujúcich alveoly mliečnej žľazy. Ešte predtým, ako bol k dispozícii značený oxytocín, sa zistilo, že rýchlosť vylučovania exogénneho oxytocínu bola u laktujúcich samíc potkanov výrazne vyššia ako u nedojčiacich potkanov a distribúcia ^eH -oxytocínu v tkanive u negravidných potkanov ukázala, že maternica vykazuje relatívne vysokú afinitu k oxytocínu. V maternici, mliečnej žľaze a ďalších cieľových orgánoch tohto hormónu boli zistené špecifické väzbové miesta pre oxytocín. Väzbové miesta sú teda neoddeliteľnou súčasťou systémov oxytocínových receptorov maternice a mliečnej žľazy.

Predpokladá sa, že o chemickej povahe oxytocínového receptora nie je známe takmer nič. Predpokladá sa, že oxytocín pôsobí na plazmatické membrány, pretože tento hormón mení elektrofyziologický stav myometria a mliekovodov.

Pri štúdiu účinku estrogénov na oxytocínové receptory v maternici sa ukázalo, že estrogény spôsobujú zvýšenie spontánnych kontrakcií maternice a uterotonickú aktivitu oxytocínu. Citlivosť maternice na pôsobenie oxytocínu sa stáva maximálnou so zvýšením koncentrácie endogénnych estrogénov v štádiu proestru aj estru, čo je pravdepodobne spôsobené zvýšením počtu miest oxytocínových receptorov v maternici.

Ženská maternica reaguje na oxytocín počas celého tehotenstva. Citlivosť maternice na tento hormón sa zvyšuje s postupujúcim tehotenstvom a dosahuje maximum tesne pred alebo počas pôrodu. Môže to byť spôsobené zvýšením hladiny estrogénu v krvi počas tehotenstva a signálom na začiatok pôrodu nie je samotné zvýšenie hladiny oxytocínu v krvi, ale schopnosť maternice na toto zvýšenie reagovať.

Cyklický AMP a vápnik zjavne zohrávajú úlohu v mechanizmoch účinku oxytocínu. Oxytocín môže zvýšiť prísun extracelulárneho Ca2 ⁺ a stimulovať uvoľňovanie tohto iónu z intracelulárnych zásob.

Zdroj Ca2 ⁺ sa zdá byť určený elektrochemickým stavom maternice. Napríklad extracelulárny Ca2 ⁺ stimuluje kontrakciu depolarizovaného myometria, zatiaľ čo intracelulárny Ca2 ⁺ stimuluje kontrakciu polarizovaného myometria. Presné mechanizmy účinku oxytocínu je potrebné ešte len určiť.

V tomto ohľade je zaujímavá hladina exogénneho oxytocínu v krvi. Fuchs a kol. porovnávali hladiny oxytocínu pri spontánnom a oxytocínom indukovanom pôrode. Hladiny oxytocínu v krvnej plazme sa v oboch skupinách nelíšili pri dilatácii ústia maternice 2 cm a 4 cm. Počnúc dilatáciou ústia maternice 4 – 6 cm, 7 – 9 cm a 10 cm sa zaznamenal štatisticky významný nárast koncentrácie oxytocínu v krvnej plazme pri spontánnom aj oxytocínom indukovanom pôrode s frekvenciou infúzie 4 – 6, 7 – 9 a 10 – 16 milijednotiek/min (mU/min). Amico a kol. (1984) skúmali hladinu oxytocínu v krvnej plazme 11 rodiacich žien so slabým pôrodom. Bazálna hladina oxytocínu kolísala v rozmedzí 0,4 – 5,94 pg/ml. Týmto rodičkám bol podávaný syntetický oxytocín s postupným zvyšovaním frekvencie infúzie o 1 milijednotku/min, pričom konštantná hladina oxytocínu v krvnej plazme sa dosiahla po 40 minútach. Zistila sa lineárna závislosť medzi dávkou infundovaného oxytocínu a priemernou hladinou oxytocínu v krvnej plazme v zodpovedajúcich jednotkách.

Spolu so stanovením hladiny oxytocínu v krvnej plazme je dôležitým bodom aj určenie citlivosti maternice na oxytocín. Tá sa u rôznych pacientok výrazne líši a citlivosť maternice na oxytocín sa postupne zvyšuje ku koncu tehotenstva, pričom dosahuje maximum v donosenom tehotenstve a naďalej sa zvyšuje aj počas pôrodu. Takže aj pri relatívne konštantnej hladine oxytocínu v krvnej plazme sa aktivita maternice v dynamike tehotenstva zvyšuje.

Dlho sa verilo, že oxytocináza v krvi matky bráni cirkulujúcej hladine oxytocínu počas tehotenstva dosiahnuť prahovú hladinu. Táto hypotéza však nebola potvrdená. C. N. Smyth v Londýne vyvinul oxytocínový test a ukázal, že maximálna citlivosť maternice na oxytocín sa dosiahne v deň pôrodu, čo bolo paralelné s dozrievaním krčka maternice, hoci nie je známe, či existuje súvislosť medzi citlivosťou maternice a dozrievaním krčka maternice.

Bola preukázaná súvislosť medzi hladinou steroidov v krvi a citlivosťou maternice na oxytocín. Zvyšuje sa teda hladina kortizolu, estradiolu a dehydroepiandrosterónsulfátu a progesterón znižuje citlivosť maternice na oxytocín. Ukázalo sa, že steroidné hormóny, najmä estrogény, sú schopné meniť metabolizmus buniek, permeabilitu membrán, aktivitu enzýmov, ovplyvňovať genetický aparát cieľových buniek a ovplyvňovať peroxidáciu lipidov, keďže sú antihypoxantmi. Biotransformácia steroidných hormónov estrogénového radu v erytrocytoch je možná peroxidázovou reakciou.

Oxytocínové receptory. Maternica niektorých živočíšnych druhov (potkany, králiky) a ľudí obsahuje oxytocínové receptory. Napriek tomu, že oxytocín je najsilnejším a najšpecifickejším uterotropným činidlom, účasť oxytocínu na aktivácii maternice u ľudí počas pôrodu je už dlho otázna, pretože mnohým výskumníkom sa nepodarilo zistiť zvýšenie hladiny oxytocínu v krvi rodiacich žien.

Výrazné zvýšenie počtu oxytocínových receptorov v myometriu môže viesť k aktivácii maternice bez zmeny hladiny oxytocínu v plazme. Na začiatku pôrodu je koncentrácia oxytocínových receptorov výrazne vyššia ako bez pôrodu. Počnúc rozšírením ústia maternice o 7 cm alebo viac, ako aj pri absencii účinku indukcie pôrodu, sa zistila nízka koncentrácia oxytocínových receptorov. Najnižšia koncentrácia oxytocínových receptorov sa zistila na začiatku druhej doby pôrodnej. Je zaujímavé poznamenať, že koncentrácie oxytocínových receptorov vo funduse, tele a dolnom segmente maternice sa nelíšili. Isthmus alebo dolná časť dolného segmentu maternice mala výrazne nižšie koncentrácie oxytocínových receptorov a krčok maternice mal ešte nižšie koncentrácie. Zistený výrazný gradient v koncentrácii oxytocínových receptorov od fundusu po krčok maternice poskytuje molekulárny základ pre priamu organizáciu kontraktilných síl maternice. Relatívnu nečinnosť dolného segmentu možno vysvetliť nízkou koncentráciou oxytocínových receptorov. V deciduálnom tkanive boli tieto receptory podobné myometriu, a to ako veľkosťou, tak aj rozložením. To je prekvapujúce, keďže decidua nie je kontraktilné tkanivo. Decidua však veľmi aktívne syntetizuje prostaglandíny radu E2 a F2a _a bolo preukázané, že oxytocín stimuluje syntézu prostaglandínov v decidue. Tento účinok, hoci existuje len málo dôkazov, je zrejme sprostredkovaný vysokou koncentráciou oxytocínových receptorov.

Predpokladá sa, že citlivosť myometria na oxytocín sa výrazne zvyšuje v prítomnosti malého množstva prostaglandínov a že oxytocínom stimulované kontrakcie myometria sú sprevádzané uvoľňovaním prostaglandínov; tento účinok je blokovaný inhibítorom syntetázy prostaglandínom indometacínom. Absencia tohto mechanizmu môže byť dôvodom necitlivosti maternice na oxytocín počas tehotenstva a uvoľňovanie prostaglandínov môže byť dôvodom vysokej citlivosti na oxytocín počas pôrodu. Môže to tiež vysvetliť výrazné zvýšenie citlivosti na oxytocín, ku ktorému dochádza pri prasknutí plodovej vody a ktoré je sprevádzané lokálnym uvoľňovaním prostaglandínov.

Hoci klinické použitie oxytocínu by malo byť v súčasnosti dobre pochopené, je potrebné zopakovať niekoľko charakteristických čŕt, pretože sa v neustále sa meniacom prostredí pôrodníckej praxe zabúda.

Ľudská maternica je počas tehotenstva vysoko necitlivá na oxytocín. Táto nedostatočná citlivosť pravdepodobne vyplýva z prítomnosti intaktnej placenty, ktorá produkuje veľké množstvo progesterónu, a môže byť spôsobená veľmi nízkou hladinou lokálnej syntézy prostaglandínov. V dôsledku toho je oxytocín nepoužiteľný ako primárne činidlo na vyvolanie potratu alebo na liečbu hydatidového molu alebo zablokovaného potratu. „Štartovací estrogén“ nie je užitočný pri intrauterinnej smrti plodu, ku ktorej dochádza s intaktnými membránami; oxytocín sa stáva účinným až 3 až 4 týždne po smrti plodu, keď placenta prestala fungovať, alebo po amniotómii, ktorá aktivuje lokálne uvoľňovanie prostaglandínov. Podobne je oxytocín neúčinný pri „dozrievaní“ krčka maternice pred prasknutím membrán. Na druhej strane môže byť oxytocín účinný pri zosilňovaní účinku ergometrínu, čím podporuje kontrakcie maternice po potrate alebo pôrode. Bol skúmaný účinok oxytocínu na metabolizmus fosfoinozitidov v sťahujúcom sa páse izolovaného ľudského myometria a zistilo sa, že tento účinok je univerzálny a prejavuje sa mimo aj počas tehotenstva. Spontánna kontraktilná aktivita myometria je modulovaná fosfoinozitidovým systémom.

Neomycín (0,5 mM), inhibítor metabolizmu fosfoinozitidov, znížil amplitúdu spontánnych a oxytocínom indukovaných (10 IU/ml) kontrakcií. Zvýšenie koncentrácie oxytocínu (10 IU/ml) však opäť spôsobilo kontrakcie myometrického prúžku. Na prácu s prúžkami z negravidného myometria bola potrebná vyššia koncentrácia oxytocínu (10 IU/ml). Neomycín (0,5 mM) neovplyvnil účinok aktivátorov proteínkinázy C. Glycerol spôsobil zvýšenie frekvencie kontrakcií a forbolový ester indukoval predĺženú tonickú zložku. Staurosporín, blokátor proteínkinázy C, znížil amplitúdu a frekvenciu spontánnych aj oxytocínom indukovaných myometrických kontrakcií. Bol zistený kompetitívny účinok staurosporínu a forbolového esteru na proteínkinázu C.

Zvýšenie intracelulárnej hladiny Ca je jedným z dôsledkov hydrolýzy fosfoinozitidu. Keď boli vápnikové kanály blokované verapamilom (1 μM) a ióny Ca v roztoku boli znížené, spontánne a oxytocínom indukované kontrakcie myometria boli vždy potlačené. Tieto experimentálne údaje potvrdzujú aj klinické pozorovania anomálií pôrodu u prvorodičiek. Vysoká frekvencia anomálií pôrodu bola zistená u prvorodičiek, ktorých somatická a pôrodnícka anamnéza bola nekomplikovaná, čo naznačuje zmeny v mnohých článkoch regulujúcich kontraktilitu maternice. Objasnenie patogenetických mechanizmov vzniku anomálií pôrodu u prvorodičiek si vyžaduje hĺbkový vedecký výskum vrátane hormonálnych, biochemických a elektrofyziologických metód.

Pri štúdiu biomechaniky účinných pôrodných kontrakcií sa domnieva, že vonkajšia práca na deformačnej rekonštrukcii krčka maternice v prvej dobe pôrodnej je neoddeliteľnou deriváciou vzájomne závislej interakcie viacerých funkčno-morfologických a fyziologických javov:

• úplné odstránenie blokády „pokojovej hypertrofie“ z myocytov s aktiváciou ich spontánnej kontraktilnej aktivity;
• funkčná homogenita kontraktilných jednotiek myometria, ktoré sú v priamom mechanickom spojení;
• optimálny stupeň odolnosti cervikálneho tkaniva voči deformácii;
• vytvorenie dvoch funkčne izolovaných hydraulických dutín v rodiacej maternici;
• ukladanie a vylučovanie krvi z cievnych rezervoárov maternice so zmenami intrakavitárnych objemov jej funkčných častí.

Je známe, že citlivosť myometria sa zvyšuje v posledných dňoch tehotenstva a biochemickým ekvivalentom tohto zvýšenia citlivosti je zvýšenie počtu oxytocínových receptorov v myometriu. Možno teda predpokladať, že oxytocín sa podieľa na procesoch zodpovedných za vývoj pôrodu, pričom krátko pred koncom tehotenstva sa pozoruje náhly nárast oxytocínových receptorov v myometriu a decidue. Pomocou špeciálne vyvinutej techniky veľmi tenkých prúžkov ľudského myometria s prierezom 2,2 - 10³ ^mm² a 6,1 - 10⁻³ ^mm²sa zistilo ^, že maximálna amplitúda kontrakcií spôsobených oxytocínom bola najvyššia v porovnaní s prostaglandínom F2a _a o niečo menšia ako amplitúda spôsobená prostaglandínom E2.

Množstvo moderných experimentálnych štúdií ukázalo, že fyziologický význam aktivity maternice v skorých štádiách nie je známy. V skorých štádiách tehotenstva sa teda zistila vysoká koncentrácia oxytocínu v krvnej plazme oviec, ktorá nevedie k zvýšeniu aktivity myometria. To možno vysvetliť nízkou hladinou oxytocínových receptorov v myometriu v týchto štádiách. Stimulujú kontrakcie maternice u oviec a sú primárne dôležité v procese pôrodu, zatiaľ čo oxytocínové receptory v endometriu oviec sprostredkovávajú humorálnu odpoveď - uvoľňovanie prostaglandínu _F2a.

Koncentrácia oxytocínových receptorov zostáva počas celého tehotenstva nízka a niekoľko hodín pred pôrodom sa náhle zvyšuje, počas pôrodu zostáva na maximálnej úrovni a potom 1 – 2 dni po pôrode klesá na úroveň pred pôrodom. Zistila sa aj pozitívna korelácia medzi koncentráciou oxytocínových receptorov a aktivitou maternice meranou v jednotkách Montevideo. Citlivosť maternice na oxytocín je teda regulovaná koncentráciou oxytocínových receptorov. Okrem toho je ľudská maternica na oxytocín v ranom štádiu tehotenstva relatívne necitlivá, ale bezprostredne pred pôrodom sa naň stáva veľmi citlivou. Na vyvolanie kontrakcií maternice v 7. týždni tehotenstva je potrebné 50 – 100-násobné zvýšenie dávky oxytocínu v porovnaní s donoseným tehotenstvom.

V súlade so zmenami v citlivosti myometria na oxytocín bola koncentrácia oxytocínových receptorov v negravidnej maternici nízka, potom sa zaznamenalo zvýšenie ich koncentrácie v 13. – 17. týždni tehotenstva a následne 10-násobné zvýšenie v 28. – 36. týždni tehotenstva. Bezprostredne pred pôrodom sa hladina oxytocínových receptorov dodatočne zvýši o 40 %. V skorých štádiách tehotenstva dochádza k iba 2-násobnému zvýšeniu ich koncentrácie a počas pôrodu sa počet oxytocínových receptorov v myometriu zvyšuje ISO-krát v porovnaní s negravidnými ženami.

Je dôležité poznamenať, že koncentrácia oxytocínových receptorov bola výrazne nižšia u tých tehotných žien, u ktorých bola indukcia pôrodu oxytocínom neúčinná, ako aj u tehotných žien po termíne.

Kardiovaskulárne vedľajšie účinky oxytocínu sú pri intravenóznom podávaní vo veľkých dávkach minimálne. Napriek tomu sa stále vyskytuje intoxikácia vodou a encefalopatia, pretože sa nerozpoznalo, že oxytocín má pri podávaní vo veľkých dávkach antidiuretický účinok a že pri jeho použití je potrebná prísna kontrola príjmu tekutín a rovnováhy elektrolytov. Intoxikácia vodou sa vyznačuje nevoľnosťou, vracaním, anorexiou, priberaním na váhe a letargiou. V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že intramuskulárne, nazálne a orálne spôsoby podávania oxytocínu sú počas pôrodu neprijateľné a sú spojené s určitým rizikom ruptúry maternice. Skutočnosť, že prostaglandíny výrazne zvyšujú citlivosť maternice na oxytocín, nie je v pôrodníckej praxi stále plne docenená a prípady ruptúry maternice boli pozorované u žien, ktoré dostávali plné dávky oxytocínu po podaní prostaglandínov na urýchlenie dozrievania a dilatácie krčka maternice.

Bolo syntetizovaných a experimentálne testovaných veľmi veľké množstvo analógov oxytocínu. Žiaden z nich nepreukázal v klinickej praxi jasné výhody oproti oxytocínu.

Kontraindikácie pre podávanie uterotonických liekov sú:

• rozdiel medzi veľkosťou plodu a panvou matky (anatomicky a klinicky úzka panva);
• prítomnosť jazvy na maternici po predchádzajúcich operáciách (cisársky rez, enukleácia myomatóznych uzlín, metroplastika atď.);
• únava matky počas pôrodu;
• nesprávne polohy a prezentácie plodu;
• vnútromaternicové ťažkosti plodu;
• úplná placenta previa;
• odlúčenie normálne a nízko položenej placenty;
• prítomnosť vaginálnej stenózy, jazva po zahojenej perineálnej ruptúre tretieho stupňa a iné jazvové zmeny v mäkkých pôrodných cestách;
• cervikálna dystopia, atrézia a jazvové zmeny;
• alergická intolerancia na oxytotické látky.

Podávanie oxytocínu by sa malo začať dávkou 0,5 – 1,0 mIU/min a ak sa pri starostlivom posúdení nepreukážu známky hyperstimulácie alebo ohrozujúceho stavu plodu, dávka lieku sa môže periodicky zvyšovať o 0,5 mIU/min s prestávkou 20 – 30 minút. U väčšiny rodiacich žien sa účinok pozoruje pri dávkach oxytocínu nepresahujúcich 8 mIU/min.