Manažment tehotenstva s antifosfolipidovým syndrómom

Počas prvého trimestra, najdôležitejšieho obdobia pre autoimunitnú patológiu, sa hemostáza monitoruje každé 2 týždne. Od 2. dňa po ovulácii v počiatočnom cykle pacientka dostáva 1 t (5 mg) prednizolónu alebo metipre-alfa. Vitamíny pre tehotné ženy alebo metabolické komplexy, kyselinu listovú a v prípade potreby pridať antiagregačné látky a/alebo antikoagulanciá. Z antiagregačných látok je v prvom trimestri výhodné použiť kurantil N v dávke 25 mg 3-krát denne. Ak sa objavia príznaky hyperkoagulácie alebo RKMF, k liečbe sa pridáva heparín v dávke 5 000 IU 3-krát subkutánne alebo LMWH (fraxiparín) 0,3 ml subkutánne 1-krát denne alebo fragmín 0,2 ml (2 500 IU) 2-krát subkutánne, kým sa parametre hemostázy normalizujú.

Alternatívou k antikoagulačnej a antiagregačnej liečbe je použitie reopolyglucínu 400,0 a 10 000 U heparínu intravenózne kvapkovou formou každý druhý deň - 2-3 kvapky. Túto možnosť liečby možno použiť takmer počas celého tehotenstva, aby sa predišlo dlhodobému užívaniu kombinácie glukokortikoidov a heparínu.

Na základe našich rozsiahlych skúseností a dobrých klinických výsledkov pri liečbe tejto kategórie pacientov by sme sa mali zamerať na niektoré kontroverzné otázky liečby antifosfolipidového syndrómu počas tehotenstva.

Monoterapia nefrakcionovaným heparínom alebo dokonca v kombinácii s aspirínom neposkytuje taký terapeutický úspech, aký je požadovaný. Monoterapia nízkomolekulárnym heparínom (fraxiparín, fragmín) je výhodnejšia ako heparín. Podľa Shehota H. a kol. (2001), kde hlavným typom terapie antifosfolipidového syndrómu je aspirín a nízkomolekulárny heparín, je výskyt preeklampsie 18 %, intrauterinnej retardácie rastu 31 % a predčasného pôrodu 43 % a perinatálna úmrtnosť 7 %.

Podľa výskumných údajov je frekvencia komplikácií u plodu pri rôznych režimoch antikoagulačnej liečby odlišná. Pri použití warfarínu s heparínom alebo bez neho bola počet potratov 33,6 %, fetálne chyby 6,4 %; pri použití heparínu počas celého tehotenstva od 6 týždňov neboli zistené žiadne vývojové chyby, frekvencia potratov bola 26,5 %.

Ďalšou diskutabilnou otázkou je použitie imunoglobulínu pri liečbe tehotných žien s antifosfolipidovým syndrómom. Všetky pacientky s antifosfolipidovým syndrómom majú chronickú vírusovú infekciu. Vzhľadom na osobitosti priebehu tehotenstva môže použitie glukokortikoidov, aj v minimálnych dávkach, reaktivovať vírusovú infekciu. Preto sa počas tehotenstva odporúča vykonať 3 cykly preventívnej liečby, ktoré pozostávajú z intravenózneho podávania imunoglobulínu v dávke 25 ml (1,25 g) každý druhý deň, celkovo 3 dávky, pričom sa súčasne predpisujú čapíky s Viferonom. Malé dávky imunoglobulínu nepotláčajú vlastnú produkciu imunoglobulínov v tele, ale stimulujú obranyschopnosť tela.

Opakované podanie imunoglobulínu sa vykonáva v 24. týždni tehotenstva a pred pôrodom. Toto je jedna strana problému - zavedenie imunoglobulínu na zabránenie aktivácie vírusovej infekcie.

Existuje aj druhá strana, použitie veľkých dávok imunoglobulínu na potlačenie tvorby autoprotilátok.

Existujú dôkazy o tom, že veľké dávky imunoglobulínov potláčajú tvorbu autoprotilátok a táto metóda sa môže použiť namiesto glukokortikoidnej terapie. Existuje celá séria prác o účinnosti používania imunoglobulínov. Podľa výskumných údajov teda kombinácia používania malých dávok aspirínu, heparínu a intravenózneho podávania imunoglobulínu v dávke 1 g / 1 kg hmotnosti počas 2 dní v každom mesiaci tehotenstva až do 36. týždňa priniesla veľmi dobré výsledky - všetky pacientky úspešne dokončili tehotenstvo. Zavádzanie imunoglobulínov sa začalo pred 12. týždňom tehotenstva a tieto skupiny zahŕňali pacientky, ktoré v predchádzajúcich tehotenstvách podstúpili rovnakú terapiu bez imunoglobulínov, ktorá skončila nepriaznivo pre plod. Existuje však mnoho odporcov imunoglobulínovej terapie a ich hlavnými ustanoveniami sú:

• Imunoglobulín je veľmi drahý liek, je potrebné používať veľké dávky a náklady na liečbu sa pohybujú od 7 000 do 14 000 amerických dolárov;
• existuje možnosť prenosu niektorých vírusov, ak imunoglobulín nie je správne pripravený;
• existujú komplikácie z podávania imunoglobulínu vo forme bolesti hlavy, nevoľnosti, hypotenzie;
• Použitie imunoglobulínu významne nezlepšuje výsledok liečby heparínom a aspirínom.

Napriek námietkam je záujem o imunoglobulínovú terapiu mimoriadne vysoký. Iba nadmerne vysoká cena tohto lieku pre našich pacientov a nemožnosť používať doma vyrobený imunoglobulín vo veľkých dávkach kvôli možným anafylaktickým komplikáciám obmedzujú použitie tejto mimoriadne účinnej metódy liečby. Pri podávaní imunoglobulínu sa môžu vyskytnúť komplikácie vo forme alergických reakcií, bolestí hlavy a často aj miernych príznakov akútneho respiračného ochorenia. Aby sa týmto komplikáciám predišlo, je potrebné analyzovať celkové hladiny imunoglobulínov v krvi triedy IgG, IgM a IgA. Pri nízkej hladine IgA je podávanie imunoglobulínov nebezpečné kvôli možným anafylaktickým reakciám. Je možné odporučiť podávanie antihistaminík pred a po podaní imunoglobulínov, predpísať dostatok tekutín, čaj, kávu, džúsy a antipyretiká pri akútnych respiračných infekciách. Spravidla všetky komplikácie vymiznú do jedného alebo dvoch dní. Neoddeliteľnou súčasťou liečby tehotenstva u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom je prevencia placentárnej insuficiencie.

Stav fetoplacentárneho systému pri antifosfolipidovom syndróme

Patogenetický účinok antifosfolipidových protilátok je spojený s trombózou v placentárnych cievach s tvorbou infarktov v placente a zhoršenou mikrocirkuláciou krvi. Dôsledkom týchto porúch je rozvoj placentárnej insuficiencie. Podľa ultrazvukového vyšetrenia sa placentárna insuficiencia diagnostikuje, keď sa objavia príznaky fetálnej hypotrofie. Starostlivé vyšetrenie placenty však umožňuje identifikovať prítomnosť infarktov, cýst, rednutie, redukciu placenty, placentidy a ďalších zmien, ktoré naznačujú porušenie normálnej funkcie placenty. Údaje z kardiotokografie sú tiež informatívne pri hodnotení stavu plodu u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom. U 70 % tehotných žien sa napriek liečbe zistí ten či onen stupeň chronickej fetálnej hypoxie. Údaje z CTG sú však informatívne až po 34. týždni tehotenstva. Ultrazvukový Doppler fetoplacentárneho prietoku krvi má veľkú prognostickú hodnotu pri hodnotení stavu plodu. Ultrazvukový Doppler v rôznych povodiach fetoplacentárneho systému je cennou diagnostickou metódou na posúdenie stavu plodu, môže slúžiť ako kritérium účinnosti terapie a byť jedným z ukazovateľov určujúcich načasovanie a spôsoby pôrodu. Štúdia sa vykonáva od 16. do 20. týždňa s intervalmi 3 až 4 týždne pred pôrodom. Ak sa ukazovatele hemostaziogramu zhoršia, Doppler sa vykonáva týždenne na posúdenie účinnosti terapie.

Vykonané štúdie Dopplerovho prietoku krvi v pupočníkovej artérii v dynamike v prípade potratu ukázali, že „nulový“ a „negatívny“ prietok krvi v akomkoľvek gestačnom veku sú mimoriadne nepriaznivými znakmi pri hodnotení stavu plodu, terapia neprináša účinok, čo zodpovedá údajom z literatúry. V takýchto prípadoch, ak to gestačný vek umožňuje, je potrebný urgentný pôrod. Rozdiel medzi ukazovateľmi prietoku krvi a gestačným vekom (ako „pokrok“, tak aj „oneskorenie“) sú tiež nepriaznivými znakmi vyžadujúcimi intenzívnejšiu terapiu na normalizáciu prietoku krvi, zlepšenie funkcie placenty a boj proti chronickej fetálnej hypoxii. „Pokrok“ sa považuje za významný s rozdielom 8 alebo viac týždňov.

Dopplerov ultrazvuk fetálno-placentárneho prietoku krvi, vykonávaný počas dynamiky tehotenstva, nám teda umožňuje vyhodnotiť účinnosť terapie a presnejšie určiť načasovanie pôrodu.

Prevencia a liečba placentárnej insuficiencie u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom by sa mala vykonávať od prvého trimestra tehotenstva. Komplex preventívnych opatrení, okrem antiagregačnej a v prípade potreby antikoagulačnej liečby, zahŕňa kúry metabolickej terapie, ktoré sa vykonávajú pravidelne počas celého tehotenstva s dvojtýždňovými prestávkami.

Na liečbu placentárnej insuficiencie u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom sa odporúča použiť takéto látky, ako je intravenózne podanie aktoveginu v dávke 5 ml v 250,0 ml fyziologického roztoku chloridu sodného (priebeh - 5 kvapiek každý druhý deň), striedavo s instenónom v dávke 2,0 ml v 200,0 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, tiež 5 kvapiek. Essentiale-forte sa odporúča používať intravenózne kvapkovo alebo prúdovo pomaly, alebo v kapsulách, troxevasín intravenózne alebo v kapsulách.

Liečba placentárnej insuficiencie by sa mala vykonávať pod kontrolou Dopplerovho ultrazvuku fetálno-placentárneho prietoku krvi, hemostaziogramu, aby sa posúdila účinnosť terapie, zvolil optimálny čas pôrodu a predišlo sa iatrogénnym komplikáciám.

V prípade placentárnej insuficiencie a nedostatku účinku liekovej terapie sa odporúča vykonať plazmaferézu.

Táto liečebná taktika a terapia pred a počas tehotenstva nám umožňuje dokončiť tehotenstvo bez závažných komplikácií u 95 – 96,7 % žien s habituálnymi potratmi v dôsledku antifosfolipidového syndrómu.

Kombinácia viacerých liekov s rôznymi účinkami v minimálnej, ale účinnej dávke teda umožňuje lepší účinok s menším počtom iatrogénnych komplikácií.

V posledných rokoch sa objavili správy o použití kapsúl rybieho oleja pri liečbe pacientov s antifosfolipidovým syndrómom v dávke zodpovedajúcej 5,1 g kyseliny eikozapentaénovej (EPA) a kyseliny dekosahexaénovej (DHA) v pomere 1:1,5. EPA a DHA sú nenasýtené mastné kyseliny získané z morského planktónu. Sú schopné kompetitívne potláčať saturáciu a predlžovanie alfa reťazca prekurzora kyseliny arachidónovej - minoleátu. Vďaka svojej schopnosti inhibovať tvorbu tromboxánu A a agregáciu krvných doštičiek majú tieto kyseliny antitrombotickú aktivitu.

Malé skúsenosti s jeho používaním nám neumožňujú posúdiť preventívny význam tejto metódy terapie.

Pri liečbe pacientov s antifosfolipidovým syndrómom je mimoriadne dôležité získať nielen živé, ale aj zdravé dieťa, pretože bez liečby takmer 90 % alebo viac tehotenstiev zomiera a iba 10 % sa narodí živých. Preto je dôležitým aspektom posúdenie priebehu novorodeneckého obdobia detí u matiek s antifosfolipidovým syndrómom. U matiek s antifosfolipidovým syndrómom sa pomocou moderných liečebných a diagnostických technológií narodí 90,8 % detí v termíne a nevyskytujú sa u nich závažné poruchy fungovania životne dôležitých orgánov a systémov. Odchýlky zistené v ranom novorodeneckom období sa hodnotia ako záťaž adaptačných mechanizmov spôsobená zvláštnosťami vnútromaternicového vývoja, čo nám umožňuje zaradiť tieto deti do kategórie s vysokým rizikom zlyhania adaptácie. Znaky endokrinného stavu vo forme hypokortizolémie pri narodení (46 %) a tyreoidálnej insuficiencie (24 %) sú prechodné, spravidla nevyžadujú hormonálnu substitučnú liečbu a vymiznú počas prvého mesiaca života. Zmeny v imunitnom stave, ako je zvýšenie obsahu T-lymfocytov (CD3+), T-pomocných buniek (CD4+), B-lymfocytov (CD19+) v krvi, podiel buniek exprimujúcich adhézne molekuly (CD11 p+), zvýšenie hladiny sérového interferónu so zníženou aktivitou buniek produkujúcich interferón, majú kompenzačný a adaptačný charakter a naznačujú napätý stav imunitného systému počas ranej neonatálnej adaptácie, čo je v súlade so sklonom k rozvoju infekčnej a zápalovej patológie.

U novorodencov narodených matkám s antifosfolipidovým syndrómom sa odporúča vykonať kontrolné štúdie na posúdenie systému hypofýza-štítna žľaza-nadobličky v komplikovanom priebehu raného neonatálneho adaptačného obdobia pre včasnú korekčnú terapiu. Zmeny v imunitnom stave zistené počas novorodeneckého obdobia nám umožňujú odporučiť dispenzárne sledovanie týchto detí pre včasnú prevenciu infekčných a zápalových ochorení.

Prevencia tromboembolických komplikácií po pôrode

Popôrodné obdobie je najnebezpečnejšie pre zdravie rodiacej ženy s antifosfolipidovým syndrómom, pretože tromboembolické komplikácie sa pozorujú častejšie ako počas tehotenstva. V našej praxi sme mali všetky prípady trombofilných komplikácií v popôrodnom období.

Aby sa predišlo tromboembolickým komplikáciám, je potrebné pokračovať v užívaní prednizolónu dva týždne v dávke 5 – 10 mg. Hemostázový systém sa hodnotí 3. – 5. deň po pôrode. V prípade závažnej hyperkoagulácie sa odporúča krátkodobá heparínová terapia v dávke 10 000 alebo 20 000 jednotiek denne subkutánne počas 10 – 12 dní (výhodou je fraksiparín, fragmín) a predpísať aspirín v dávke 100 mg počas jedného mesiaca.

Matke je potrebné odporučiť diétu s obmedzeniami potravín, ktoré zvyšujú zrážanlivosť krvi, a raz za šesť mesiacov test hemostázy.

Ak sa vyskytnú bolesti kĺbov, horúčka, proteinúria a iné príznaky autoimunitných ochorení, odporúča sa podstúpiť vyšetrenie u reumatológa, pretože subklinické autoimunitné poruchy často predchádzajú manifestným formám autoimunitných ochorení.

„Katastrofálny“ antifosfolipidový syndróm

V súčasnosti sa spolu s bežným a sekundárnym antifosfolipidovým syndrómom rozlišujú klinické a sérologické varianty antifosfolipidového syndrómu (Asherman RA, 1997).

• „Katastrofálny“ antifosfolipidový syndróm.
• Iné mikroangiopatické syndrómy:
  • trombotická trombocytopenická purpura;
  • hemolyticko-uremický syndróm;
  • HELLP syndróm (hemolýza, zvýšené pečeňové enzýmy, trombocytopénia)
• Syndróm hypotrombémie;
• Diseminovaná intravaskulárna koagulácia;
• Antifosfolipidový syndróm v kombinácii s vaskulitídou.

„Katastrofický“ antifosfolipidový syndróm – termín, ktorý navrhol Asherman RA v roku 1992, predtým známy ako „devastujúca nezápalová vaskulopatia“ (Ingram S. a kol., 1987), je charakterizovaný rozvojom viacorgánového zlyhania v dôsledku opakujúcich sa trombóz v rôznych orgánoch počas krátkeho časového obdobia.

Kombinácia tohto syndrómu s rozvojom DIC zhoršuje prognózu. Geneza „katastrofického“ antifosfolipidového syndrómu je zložitejšia v porovnaní s tým, čo sa vyskytuje pri antifosfolipidovom syndróme. Predpokladá sa, že na jeho vzniku sa podieľajú rôzne bunkové mediátory (cytokíny) zodpovedné za „explóziu“ klinicky prejavenej zápalovej odpovede s rozvojom multiorgánového zlyhania.