D dimér

D-dimér je fragment zosieťovaného degradačného fibrínu, ktorý sa objavuje v krvi, keď je vytvorená zrazenina aktívne štiepená plazmínom. Test preto neodráža iba „aktivovanú koaguláciu“, ale kombináciu koagulácie a fibrinolýzy: ak sa fibrín vytvoril a začal sa rozpadať, hladina D-dimeru stúpa. Klinicky sa vďaka tomu test stal vhodným skríningom na vylúčenie venóznej tromboembólie (VTE: hlboká žilová trombóza/pľúcna embólia, DVT/PE) u pacientov s nízkou alebo strednou pravdepodobnosťou pred testom. Normálny D-dimér v tejto situácii umožňuje bezpečné vynechanie zobrazovacích vyšetrení. Pokyny ASH a ESC jasne uvádzajú túto úlohu testu: vysoká negatívna prediktívna hodnota u správne vybranej populácie. hematology.org

Je dôležité pochopiť: pozitívny D-dimér má malú špecificitu. Zvyšuje sa pri infekcii/zápale, po operácii a traume, počas tehotenstva a v popôrodnom období, u starších ľudí, s rakovinou, ochorením pečene, syndrómom DIC a inými ochoreniami. Zvýšený D-dimér preto sám o sebe nedokazuje trombózu – naznačuje iba aktiváciu tvorby fibrínu/fibrinolýzy. Rozhodnutie potom závisí od klinickej pravdepodobnosti a algoritmu: buď zobrazovacie vyšetrenie (CT angiografia/ultrazvuk), alebo alternatívna diagnostika. Práve kvôli jeho nízkej špecificite odporúčania trvajú na tom, aby sa vyšetrenie začalo klinickým vyšetrením (Wells, Geneva, PERC/YEARS) a až potom sa začalo testovaním D-diméru. escardio.org

D-dimér je tiež zahrnutý v hodnotení DIC (algoritmus ISTH „zjavná DIC“: jedným z kritérií sú „markery súvisiace s fibrínom“, ktoré zahŕňajú D-dimér). V tomto prípade je súčasťou kombinácie indikátorov spolu s krvnými doštičkami, PT/INR a fibrinogénom: samotný D-dimér, bez iných laboratórnych a klinických príznakov DIC, neposkytuje diagnózu. Algoritmus ISTH je validovaný a koreluje s výsledkami, ale mal by sa používať iba u pacientov so základným ochorením, ktoré môže spôsobiť DIC (sepsa, trauma, rakovina atď.). practical-haemostasis.com

Nakoniec sa diskutuje o „vysokom“ D-diméri ako prognostickom markere pri mnohých stavoch (napr. hospitalizácia s COVID-19, hematologické ochorenia). Postoj špecializovaných spoločností je v tomto prípade oveľa opatrnejší: áno, pozorujú sa súvislosti s rizikom nežiaducich výsledkov, ale neexistujú žiadne univerzálne prahové hodnoty pre „liečbu založenú na D-diméri“ a rozhodnutia o antikoagulačnej liečbe sa prijímajú na základe kombinácie klinických faktorov, nie na základe jednej hodnoty. Aj v kontexte COVID-19 odborné usmernenia zdôrazňovali obmedzené dôkazy a potrebu komplexného posúdenia. PubMed

Jednotky merania a štandardizácia: FEU vs. DDU - kritické!

Laboratórne správy používajú dva systémy jednotiek: FEU (jednotky ekvivalentu fibrinogénu) a DDU (jednotky D-diméru). FEU je približne dvakrát vyššia ako DDU pre rovnakú vzorku (pomer ~2:1). Typický „klasický“ prah 500 jednotiek vo FEU zodpovedá približne 250 jednotkám v DDU; zámena týchto dvoch hodnôt môže viesť k nesprávnym interpretáciám (napríklad „normálne“ v DDU sa môže zameniť za „zvýšené“ vo FEU). ISTN a ďalší autori odporúčajú explicitné uvedenie typu jednotky a, kde je to možné, harmonizáciu hlásení vo FEU. Ak porovnávate výsledky z rôznych laboratórií, nezabudnite ich previesť do rovnakého systému. documents.cap.org

Hraničná hodnota „500“ bola historicky založená na vysoko citlivých metódach u netehotných dospelých a v jednotkách FEU. Dnes mnoho laboratórií vydáva referenčné hodnoty prispôsobené veku (pozri nižšie) – numerická hraničná hodnota sa mení, ale jednotky by mali zostať jasné. V klinických validačných štúdiách a prehľadoch vždy venujte pozornosť tomu, ako autori špecifikovali jednotky (mg/l alebo µg/l FEU/DDU) – inak je porovnanie neplatné. Prehľady štandardizácie túto nuansu dôrazne zdôrazňujú. rpthjournal.org

Pretrváva variabilita medzi testovacími systémami: rôzne protilátky, metódy a kalibrátory vedú k chybám medzi laboratóriami. To je ďalší dôvod, prečo slepo neprenášať prahovú hodnotu niekoho iného do vlastnej praxe. Hlavné recenzie a stanoviská ISTN naznačujú štandardizáciu: uprednostnenie FEU a explicitné uvedenie prahovej hodnoty (napr. „500 μg/L FEU“), najmä v publikáciách a protokoloch. Ak ste klinický lekár, je najjednoduchšie spoľahnúť sa na lokálne validovanú prahovú hodnotu vášho laboratória a jej jednotky. jthjournal.org

Stručne povedané: keď uvidíte D-dimér, najprv sa opýtajte, v akých jednotkách sa meria a aká je lokálna prahová hodnota. Ak prenášate algoritmy z článkov/smerníc, preveďte prahové hodnoty na správne jednotky (FEU ↔ DDU). Tým sa minimalizujú diagnostické chyby a zbytočné CT/ultrazvukové vyšetrenia. documents.cap.org

Ako správne používať D-dimér pri podozrení na VTE

Súčasný prístup: najprv posúdime pravdepodobnosť pred testom (Wells/Ženeva). Ak je pravdepodobnosť nízka alebo stredná, vykonáme vysoko citlivý D-dimérový test. Ak je pod prahovou hodnotou (pozri časť o upravených prahových hodnotách), DVT/PE sa vylúči bez zobrazovacieho vyšetrenia; ak je nad prahovou hodnotou, indikuje sa venózny ultrazvuk/CT angiografia. Ak je pravdepodobnosť vysoká, testovanie D-diméru nie je potrebné (a môže oddialiť diagnózu): pacient je priamo odoslaný na zobrazovacie vyšetrenie a/alebo sa začne liečba podľa klinických odporúčaní. Toto sa odráža v odporúčaniach ESC, ASH a národných odporúčaniach. publications.ersnet.org

Na pohotovosti sa často používajú pravidlá vylúčenia PERC (PE exclusion rules): v prípadoch s veľmi nízkym rizikom, kde sú splnené všetky kritériá PERC, sa testovanie D-diméru môže úplne vynechať. Ak nie je splnené ani jedno kritérium, štandardná schéma „klinická pravdepodobnosť → D-dimér“ sa vráti späť. Táto stratifikácia znižuje počet nepotrebných testov/CT vyšetrení bez toho, aby bola ohrozená bezpečnosť. acep.org

Dva dôležité „doplnky“ k základnému algoritmu sú vekový prah a prístup YEARS. Vek: u pacientov nad 50 rokov je možné prah zvýšiť na „vek × 10“ (v μg/L FEU) namiesto fixných 500 μg/L; tým sa znižuje počet „falošných poplachov“ u starších ľudí a zároveň sa zachováva bezpečnosť vylúčenia. YEARS: ak nie sú žiadne podozrivé príznaky pre tri body (klinická DVT, hemoptýza, „PE je najpravdepodobnejšia diagnóza“), prah je možné zvýšiť; ak sú príznaky prítomné, štandardný prah sa zachová. Obe stratégie sú podporované európskymi smernicami a početnými validáciami. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Dávajte si pozor na načasovanie hladín D-dimérov: ak sa prejavia veľmi skoro (v prvých hodinách od príznakov/trombózy), môžu byť stále „normálne“. Ak sú klinické dôkazy presvedčivé, nespoliehajte sa na jednu „nízku“ hladinu D-diméru – zamerajte sa na pravdepodobnosť a vykonajte zobrazovacie vyšetrenia. Opačná situácia – „chronické“ zvýšenie u starších ľudí, tehotných žien alebo so zápalom – je presne vtedy, keď je potrebný upravený prah alebo by sa od testu malo upustiť v prospech okamžitého klinického vyšetrenia. publications.ersnet.org

Tehotenstvo a popôrodné obdobie: čo je nové a ako zostať v bezpečí

Tehotenstvo fyziologicky zvyšuje hladiny D-dimérov od prvého trimestra a do tretieho trimestra sú takmer vždy nad „netehotnými“ prahmi. Klasický záver: používanie fixnej prahovej hodnoty 500 FEU počas tehotenstva je iracionálne – produkuje príliš veľa „falošne pozitívnych výsledkov“. Európske smernice povoľujú použitie klinických pravidiel plus D-dimér v algoritmoch na vylúčenie PE u tehotných žien za predpokladu, že sa používajú validované protokoly, a zdôrazňujú, že to môže znížiť potrebu CT vyšetrenia. escardio.org

Najštudovanejším prístupom je YEARS prispôsobený tehotenstvu (NEJM, 2019): u tehotných žien bez kritérií YEARS sa prah D-diméru zvyšuje a pri „nízkej“ hodnote možno PE vylúčiť bez CT v ktoromkoľvek štádiu. Ak sú kritériá splnené, použije sa štandardný prah a/alebo sa použije zobrazovacie vyšetrenie. Výskum preukázal bezpečnosť tohto prístupu a zníženie CT, najmä v prvom trimestri. V roku 2019 ESC schválila použitie D-diméru v tehotenstve so správnou stratifikáciou; lokálne usmernenia môžu špecifikovať ďalšie podrobnosti. nejm.org

Počas popôrodného obdobia (do 6 týždňov) trajektória D-diméru postupne klesá, ale často zostáva nad „netehotnými“ prahmi. Preto sú aj tu vhodnejšie algoritmy používajúce klinickú pravdepodobnosť + adaptované prahy pred fixným prahom „500“. Vždy zvážte alternatívne príčiny symptómov (pneumónia, pneumotorax, srdcová patológia) a nízky prah pre zobrazovanie napriek vysokej klinickej pravdepodobnosti. escardio.org

Pediatrická prax má odlišné štandardy; neexistuje univerzálne použitie D-diméru na vylúčenie VTE u detí; toto je určené špecializovanými protokolmi. V tomto článku sa obmedzujeme na dospelú populáciu. V prípade potreby môžem poskytnúť samostatnú časť o pediatrii. (Algoritmy pre tehotné ženy s onkohematologickými ochoreniami a pre rizikové faktory VTE sú tiež uvedené v lokálnych predpisoch.) nice.org.uk

D-dimér pri DIC a „vysoký D-dimér“ bez príznakov

V algoritme ISTH pre zjavnú DIC je D-dimér jedným zo štyroch pilierov spolu s krvnými doštičkami, PT a fibrinogénom. „Závažné zvýšenie“ pridáva viac bodov a spolu s klinickým obrazom zaraďuje pacienta do pravdepodobnej zóny DIC (súčet ≥5). Metodologicky je správnejšie použiť lokálne prahové hodnoty („mierne/významné“ zvýšenie) v závislosti od testovacieho systému. Odporúčania BSH zdôrazňujú: diagnostika a liečba DIC sú založené na klinickom obraze a príčine (sepsa, trauma atď.), nie na jednom laboratórnom parametri. practical-haemostasis.com

Čo by ste mali robiť, ak máte zvýšený D-dimér, ale neprejavujú sa žiadne príznaky žilovej tromboembolie (VTE)? Po prvé, neprepadajte panike: zhodnoťte klinické pozadie (infekcia, exacerbácia chronického ochorenia, nedávna operácia, tehotenstvo/obdobie po pôrode, vek, rakovina). Po druhé, nepredpisujte antikoaguláciu na základe D-dimeru bez diagnózy – to nie je podložené usmerneniami. Správnym krokom je klinické vyšetrenie, základné testy podľa indikácie a ak existujú varovné príznaky VTE, zobrazovacie vyšetrenia pomocou algoritmu. Náhodný nález zvýšeného D-dimeru bez príznakov často vedie k pozorovaniu, a nie k liečbe. hematology.org

V onkohematológii a závažných infekciách môže zvýšený D-dimér korelovať s výsledkami (závažnejším postupom ochorenia), ale individuálne rozhodnutia (napr. intenzita antikoagulačnej liečby) sa prijímajú na základe klinického/krvácavého rizika a lokálnych protokolov. Táto otázka bola obzvlášť vášnivo diskutovaná počas éry COVID-19; výsledok zostáva rovnaký: marker nie je samostatnou indikáciou liečby. PubMed

A opäť o jednotkách: mnohé „signálne“ publikácie o COVID-19, DIC a onkohematológii používajú rôzne jednotky/prahové hodnoty; bez štandardizácie (FEU vs. DDU) sú porovnania neplatné. Stanoviská výslovne žiadajú autorov a laboratóriá, aby striktne špecifikovali jednotky a prahové hodnoty. jthjournal.org

Cvičenie: Ako robiť test, kedy ho opakovať a čo skresľuje výsledky

Nie je potrebná žiadna špeciálna príprava. Dôležitejšia je správna predbežná analýza: venózna krv v citrátovej skúmavke, plný objem a rýchle podanie bez hemolýzy alebo lipémie. Chyby v týchto fázach môžu viesť k falošne vysokým aj falošne nízkym hodnotám. Ak výsledok nezodpovedá klinickému obrazu, je rozumné zopakovať test v tom istom laboratóriu. (Toto platí aj pre prenos medzi laboratóriami s rôznymi jednotkami a testovacími systémami.) documents.cap.org

Kedy zopakovať? Ak klinické podozrenie pretrváva a počiatočný výsledok D-diméru je nízky a čas od príznakov bol veľmi krátky, lekár môže test zopakovať o 12 – 24 hodín alebo okamžite odporučiť zobrazovacie vyšetrenie. Počas tehotenstva a u starších ľudí má opakovanie testu „kvôli následnému sledovaniu“ málo informácií – v týchto prípadoch je dôležitejší upravený prah alebo klinické zobrazovanie. Pamätajte: D-dimér nie je vhodný na monitorovanie účinnosti antikoagulácie pri akútnej žilovej tromboembolii. publications.ersnet.org

Čo skresľuje výsledky testu D-diméru? Akýkoľvek stav, ktorý zvyšuje zápal/koaguláciu: nedávna operácia/zranenie, aktívna malignita, tehotenstvo/obdobie po pôrode, vysoký vek, infekcie, ochorenie pečene. Naopak, veľmi skorý test na začiatku trombózy môže byť falošne „normálny“. Toto všetko je ďalší argument pre začatie s posúdením pravdepodobnosti pred testom, a nie pre jeho náhodné predpisovanie „pre každý prípad“. publications.ersnet.org

Ak sa nachádzate v systéme, kde laboratórium štandardne používa hraničnú hodnotu závislú od veku, malo by to byť jasne uvedené vo formulári. Ak nie, použite klinické kalkulačky/protokoly (mnohé protokoly EM a smernice ESC obsahujú hotové schémy) a nezabudnite prepočítať jednotky. Technicky jednoduchým opatrením je špecifikovať v lokálnom protokole: „Hraničná hodnota D-diméru pre pacientov nad 50 rokov – vek × 10 μg/L FEU.“ pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Často kladené otázky (FAQ)

• Je možné „testovať trombózu“ iba pomocou D-diméru?

Nie. Test funguje iba v rámci algoritmu, ktorý vyhodnocuje pravdepodobnosť pred testom. Ak je pravdepodobnosť vysoká, nie je potrebný; ak je pravdepodobnosť nízka/stredná, pomáha vylúčiť danú možnosť (ak je negatívny). Samotný pozitívny výsledok nestanovuje diagnózu. publications.ersnet.org

• Čo znamená „veková hranica“?

Od 50 rokov sa namiesto fixných 500 μg/l (FEU) používa vzorec: vek x 10 μg/l (FEU). Napríklad 72 rokov → prahová hodnota 720 μg/l FEU. Tým sa znížia zbytočné CT vyšetrenia bez toho, aby sa ohrozila bezpečnosť vylúčenia VTE. Ak laboratórium hlási DDU, nezabudnite, že 1 FEU ≈ 2 DDU. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

• Je test vhodný počas tehotenstva?

Áno, ale iba v rámci validovaných algoritmov (napr. YEARS prispôsobené tehotenstvu) a s vedomím, že „obvyklý“ prah nie je použiteľný: D-dimér je fyziologicky zvýšený. Tieto prístupy umožňujú niektorým tehotným ženám vyhnúť sa ožiareniu a zároveň zachovať bezpečnosť. nejm.org

• Môže sa D-dimér použiť na posúdenie závažnosti COVID-19 a určenie dávky antikoagulancií?

Zvyšovanie dávok je spojené s rizikom nežiaducich výsledkov, ale neexistujú žiadne univerzálne prahové hodnoty dávky; rozhodnutia sa prijímajú na základe kombinácie faktorov a aktuálnych klinických smerníc, nie na základe jedného čísla. PubMed

Cheat Sheet: Čo robiť s D-dimérom (klinické odporúčania)

Situácia	Čo to znamená?	Ďalší krok
Nízka/stredná pravdepodobnosť VTE + D-dimér pod prahovou hodnotou	VTE je nepravdepodobná	Nie je potrebné žiadne zobrazovacie vyšetrenie; odporúča sa klinické pozorovanie. publications.ersnet.org
Nízka/stredná pravdepodobnosť + D-dimér nad prahovou hodnotou	VTE je možná	Ultrazvuk žíl/CT angiografia podľa algoritmu. publications.ersnet.org
Vysoká pravdepodobnosť žilovej tromboembolie (VTE)	D-dimér nie je informatívny	Okamžitá vizualizácia/liečba podľa kliniky. publications.ersnet.org
Vek > 50 rokov	Aplikujte vek × 10 µg/l FEU	Znižuje počet zbytočných CT vyšetrení bez ohrozenia bezpečnosti. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Tehotenstvo/obdobie po pôrode	Fyziologický impulz	Použite tehotenstvom prispôsobené YEARS/validované algoritmy alebo vizualizáciu založenú na klinických údajoch. nejm.org
Podozrenie na spaľovací motor	Súčasť kritérií ISTH	Vypočítajte skóre DIC (krvné doštičky, PT, fibrinogén, D-dimér) + klinický obraz a príčinu. practical-haemostasis.com