Skorá menopauza u žien vo veku 30 rokov

V každodennom živote sa „skorá menopauza“ často vzťahuje na ukončenie menštruácie a nástup príznakov nedostatku estrogénu u mladej ženy. V lekárskej terminológii to najčastejšie zodpovedá predčasnému zlyhaniu vaječníkov (POF), čo je stav, pri ktorom je funkcia vaječníkov narušená pred dosiahnutím veku 40 rokov. Medzi kľúčové príznaky patrí oligomenorea/amenorea (zriedkavá alebo chýbajúca menštruácia) a zvýšené hladiny folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) s nízkymi hladinami estradiolu. Dôležité: termín „nedostatočnosť“ je presnejší ako „zlyhanie/ireverzibilná menopauza“, pretože niektoré pacientky naďalej občas ovulujú a dokonca zažívajú spontánne tehotenstvá. [1]

Súčasné medzinárodné smernice (ESHRE/ASRM, 2024) zdôrazňujú, že POI nie je samostatné ochorenie, ale klinický syndróm s rôznymi príčinami: chromozómové a monogénne defekty, autoimunitné procesy, iatrogénne poškodenie (chemoterapia/rádioterapia), infekcie a často neidentifikované faktory. Zdravie kostí a srdca, plodnosť a kvalita života závisia od správneho overenia. [2]

V bežnom jazyku znie „menopauza v 30-tke“ ako definitívny rozsudok smrti. V skutočnosti je prístup iný: diagnóza sa musí potvrdiť podľa štandardov, musí sa určiť príčina, musia sa posúdiť riziká pre kosti/srdce/metabolizmus a hormonálna substitučná liečba sa musí začať pred priemerným vekom prirodzenej menopauzy (okolo 50 – 51 rokov) pri absencii kontraindikácií. Musia sa prediskutovať aj individuálne reprodukčné plány. [3]

Na záver zdôrazňujeme: „skorá menopauza“ (40 – 45 rokov) je termín súvisiaci s POI (<40 rokov), ale nie identický s ňou. Taktiky sú do značnej miery podobné (ochrana kostí a srdca hormónmi až do prirodzeného veku menopauzy), ale diagnostické kritériá a rozsah príčin POI sú širšie. [4]

Tabuľka 1. Podmienky a vekové obmedzenia

Termín	Definícia	Kľúčové body
Predčasné zlyhanie vaječníkov (POF)	Ovariálna dysfunkcia do 40 rokov s oligo/amenoreou a zvýšeným FSH	Možné sú zriedkavé ovulácie a spontánne tehotenstvá
Skorá menopauza	Nástup menopauzy vo veku 40-45 rokov	Rizikový profil a prístup k HRT sú podobné ako pri PEP
Prirodzená menopauza	Priemerný vek ~50-51 rokov	Bod ukončenia HRT v prípade POP (pokiaľ nie je uvedené inak)

Epidemiológia

POI sa vyskytuje približne u 1 % žien mladších ako 40 rokov; u žien mladších ako 30 rokov je to približne 0,1 % (1 z 1 000). Tieto podiely sú reprodukované v národných a medzinárodných prehľadoch a sú zahrnuté v konsenzuálnych dokumentoch odborných spoločností. Pre „skorú menopauzu“ (40 – 45 rokov) je odhad vyšší, ale ide o iné vekové rozpätie. [5]

Výskyt POI sa môže líšiť v závislosti od genetických a etnických charakteristík, dostupnosti diagnostických testov a podielu pacientov, ktorí v detstve a dospievaní podstúpili gonadotoxickú liečbu (napr. na rakovinu). U nositeľov premutácie FMR1 (fragilný X) je riziko POI výrazne vyššie ako priemer v populácii. [6]

Napriek slovu „nedostatočnosť“ sú spontánne tehotenstvá po stanovení diagnózy možné u 5 – 10 % pacientok, čo je dôležité prediskutovať počas poradenstva. Vo väčšine prípadov je však na počatie dieťaťa potrebné darované vajíčko. [7]

Bremeno POI presahuje rámec reprodukcie: skorá hypoestrogénia zvyšuje dlhodobé riziko kardiovaskulárnych príhod, osteoporózy/fraktúr, urogenitálnej atrofie a zníženej kvality života. Tieto riziká sú modifikovateľné včasnou liečbou. [8]

Tabuľka 2. Odhady prevalencie

Veková skupina	Odhadovaná prevalencia PEI
<40 rokov	≈ 1 %
<30 rokov	≈ 0,1 %
Spontánne tehotenstvo s POI	~ 5 – 10 % pre celé pozorovanie

Dôvody

Príčiny POI sú rôzne. Genetické: monozómia X a mozaicizmus (Turnerov syndróm), delécie/mutácie génov zapojených do meiózy a dozrievania folikulov, premutácia FMR1 (fenotyp FXPOI). Pri Turnerovom syndróme je ovariálna dysfunkcia pravidlom; pri premutácii FMR1 dosahuje riziko POI 20 – 30 %. Diagnóza genetických príčin ovplyvňuje aj rodinné poradenstvo. [9]

Autoimunitné mechanizmy: súvislosť s autoimunitnou tyreoiditídou, adrenálna insuficiencia (protilátky proti 21-hydroxyláze/kôre nadobličiek), polyglandulárny syndróm. Detekcia zodpovedajúcich protilátok si vyžaduje rozšírené endokrinologické monitorovanie. [10]

Iatrogénne príčiny: chemoterapia (alkylátory), rádioterapia v panvovej oblasti, chirurgia vaječníkov (resekcie, cystektomie), najmä v prípadoch obmedzenej ovariálnej rezervy. V onkológii sa to berie do úvahy vopred a diskutuje sa o zachovaní plodnosti (zmrazenie oocytov/embryí, kryokonzervácia ovariálneho tkaniva). [11]

V niektorých prípadoch (až 80 – 90 % sérií) zostáva príčina idiopatická. To však nevylučuje potrebu skríningu na bežné a potenciálne významné základné príčiny (karyotyp, FMR1, autoprotilátky) – negatívne výsledky sú tiež užitočné, pretože zefektívňujú monitorovanie a plánovanie liečby. [12]

Tabuľka 3. Bežné príčiny POI a na čo si dať pozor

Skupina	Príklady	Čo je predpísané?
Genetické	Turner, mozaicizmus X; premutácia FMR1; zriedkavé monogénne defekty	Karyotyp, FMR1, genetické poradenstvo
Autoimunitné	AIT, nadobličky (21-OH/ACA), polyglandulárne syndrómy	TPO-Ab, TSH; 21-OH/ACA, kortizol podľa indikácie
Iatrogénny	Chemoterapia/rádioterapia; operácia vaječníkov	Dokumenty o liečbe; plán na zachovanie plodnosti
Idiopatické	Neexistuje žiadny zjavný dôvod	Kompletný základný skríning, plán monitorovania

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory patria dedičné syndrómy (Turnerov syndróm, familiárne formy POI), premutácia FMR1 a autoimunitné ochorenia u pacienta a v rodine. V niektorých prípadoch sa POI objavuje na pozadí polyglandulárnej autoimunity. [13]

Medzi získané rizikové faktory patrí gonadotoxická terapia v detstve/adolescencii, chirurgický zákrok na vaječníkoch, infekčná ooforitída (zriedkavá) a vystavenie toxínom. Vysoké dávky alkylačných látok a ožarovanie panvy sú obzvlášť nebezpečné pre ovariálnu rezervu. [14]

V klinickej praxi sú napokon dôležité aj „sociálne“ rizikové faktory – oneskorené plánovanie plodnosti v dôsledku neznámej nízkej rezervy. Hoci POP sa zriedkavo predpovedá jedným ukazovateľom, v prípade rodinnej anamnézy predčasnej menopauzy pomáha vedomé plánovanie a včasné posúdenie rezervy (AMH, AFC) riadiť riziká. [15]

POI je často spojená s inými ochoreniami (tyreoiditída, celiakia, adrenálna insuficiencia). Tieto faktory samy o sebe nie sú „rizikovými faktormi“, ale menia stratégiu liečby, preto sa na ne cielene zameriavame pri prvej konzultácii. [16]

Patogenéza

Pri POI sa zásoba primordiálnych folikulov vyčerpá alebo sa naruší ich rast/ovulácia. To vedie k zníženiu produkcie estradiolu a inhibínu B, čo „uvoľňuje brzdy“ hypofýzy: hladiny FSH sa zvyšujú. Toto nie je viditeľné na EKG ani ultrazvuku; markermi sú hormóny a anovulácia. [17]

Genetické faktory narúšajú meiózu, opravu DNA a udržiavanie folikulárneho poolu; autoimunitné faktory priamo alebo nepriamo (prostredníctvom susedných žliaz) poškodzujú ovariálne bunky. Chemoterapia/rádioterapia poškodzuje granulózne bunky a vaskulatúru vaječníkov, čím urýchľuje stratu folikulov. [18]

Včasný nedostatok estrogénu vytvára dlhodobé riziká: zvýšenú resorpciu kostí (osteopénia, osteoporóza), nepriaznivé kardiometabolické profily a urogenitálnu atrofiu. Tieto účinky sú reverzibilné/modifikovateľné substitučnou terapiou. [19]

Charakteristickým znakom POI je variabilná reziduálna ovariálna aktivita: ovulačné „okná“ sa môžu vyskytnúť počas hormonálnej liečby alebo prirodzeného cyklu. To vysvetľuje zriedkavý výskyt spontánnych tehotenstiev a potrebu prediskutovať antikoncepciu, ak tehotenstvo nie je plánované. [20]

Príznaky

Typickým nástupom je oligomenorea/amenorea trvajúca ≥ 4 mesiace, návaly horúčavy, nočné potenie, vaginálna suchosť, znížené libido, zmeny nálad a poruchy spánku. Niektoré pacientky majú minimálne príznaky: jedinou sťažnosťou je vynechanie menštruácie. [21]

Vo veľmi mladom veku (tínedžeri, 20 – 25 rokov) môžu byť vazomotorické príznaky minimálne a „markerom“ bude pretrvávajúca anovulácia, neplodnosť alebo rozdiel v hladinách FSH/AMH. Je dôležité nepripisovať predĺženú amenoreu stresu/hmotnosti a podstúpiť urgentné vyšetrenie. [22]

Pri dlhodobom nedostatku estrogénu sa pridávajú príznaky urogenitálnej atrofie (dyspareunia, suchosť, opakujúce sa infekcie močových ciest), znížená hustota kostných minerálov (môže sa prejaviť ako zlomeniny) a zhoršenie tolerancie tréningu. [23]

Medzi psychologické následky patrí úzkosť, znížená kvalita života a strata plodnosti. V usmerneniach sa výslovne odporúča poskytnúť psychologickú podporu a zdroje pre pacientov. [24]

Formy a štádiá

Klasická POI je oligo/amenorea trvajúca ≥4 mesiace a zvýšený FSH. Intermitentná POI sú epizódy spontánnej ovulácie/krvácania na pozadí všeobecných kritérií. Nejde o rôzne diagnózy, ale o spektrum ovariálnej aktivity. [25]

Príčiny záujmu sa klasifikujú podľa príčiny (genetické, autoimunitné, iatrogénne, idiopatické) a veku nástupu (adolescencia, mladá dospelosť). Táto klasifikácia pomáha plánovať hľadanie príčin a rodinné poradenstvo. [26]

Z reprodukčného hľadiska sa rozlišuje medzi variantmi so zvyškovou ovariálnou aktivitou (zriedkavé ovulácie, zriedkavé spontánne tehotenstvá) a variantmi bez známok ovariálnej aktivity, kde jedinou skutočnou cestou k otehotneniu zostáva darcovské vajíčko. [27]

Nakoniec, u pacientov po gonadotoxickej terapii sa iatrogénna PEI identifikuje samostatne, kde sa paralelne vykonáva onkologické sledovanie a program sekundárnej prevencie (HRT, ochrana kostí, kardiálne riziko). [28]

Komplikácie a následky

Neliečený nedostatok estrogénu vedie k zrýchlenému úbytku kostnej hmoty a zvýšenému riziku zlomenín spôsobených krehkosťou. Odporúčania odporúčajú algoritmy na ochranu kostí (DXA skenovanie, vápnik/vitamín D, HRT). [29]

POI je spojená so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom (nepriaznivý lipidový profil, endoteliálna dysfunkcia, skorá ischemická choroba srdca). Správne zvolená estrogénová substitučná liečba u mladých žien zlepšuje kardiometabolické parametre. [30]

Urogenitálna atrofia zhoršuje sexuálne funkcie a kvalitu života; lokálna estrogénová terapia a hydratačné/lubrikantné prípravky poskytujú dobrú kontrolu symptómov. Psychologické následky (úzkosť, depresia a strata plodnosti) si vyžadujú cielený zásah. [31]

Reprodukčné následky: Spontánne tehotenstvo je možné, ale zriedkavé; najvyššia úspešnosť sa dosahuje pri oplodnení in vitro s použitím darovaných vajíčok. Diskusia o reprodukčných možnostiach je súčasťou úvodného poradenstva. [32]

Diagnostika

Kritériá ESHRE/ASRM 2024: nepravidelné cykly (oligo/amenorea) ≥4 mesiace a FSH >25 IU/l (bez ohľadu na deň cyklu). Opakované testovanie FSH po 4-6 týždňoch je potrebné len v prípade diagnostickej neistoty. Estradiol je zvyčajne nízky. AMH a počet antrálnych folikulov sú užitočné pre kontext, ale nie sú diagnostické. [33]

Vylúčenie tehotenstva, hyperprolaktinémie a patológie štítnej žľazy sú povinnými prvými krokmi pre každú ženu s amenoreou. Nasleduje skríning príčin: karyotyp (najmä ak sa začalo pred 30 rokmi), premutácia FMR1, autoprotilátky (TPO-Ab; ak je podozrenie, 21-OH/ACA). [34]

Vyšetrenie kostí a srdca: DXA (prvé vyšetrenie pri diagnóze/v prvom roku), vápnik/vitamín D, lipidový profil, glukóza/HbA1c, krvný tlak. Panvový ultrazvuk pomáha posúdiť objem vaječníkov a endometria (počas liečby). [35]

Kedy a čo opakovať: hormóny - podľa kliniky (nie „mesačne“), DXA - podľa algoritmu ESHRE (zvyčajne každé 1-2 roky s rizikovými faktormi), skríning protilátok/endokrinných testov - podľa indikácií a dynamicky s pozitívnymi testami. [36]

Tabuľka 4. Diagnostické minimum a „varovné signály“

Blok	Čo robiť	Na čo
Potvrdenie bodu záujmu	FSH >25 IU/l, nízky estradiol; oligo/amenorea ≥4 mesiace	Kľúčové kritériá pre rok 2024
Vylúčte iné príčiny	β-hCG, prolaktín, TSH/TPO-Ab	Časté „masky“ amenorey
Hľadanie príčiny	Karyotyp, FMR1, 21-OH/ACA, TPO-Ab	Genetika/autoimunita
Posúdenie rizika	DEHA, lipidy, glukóza, krvný tlak	Kosti/Srdce
Ultrazvuk	Maternica/endometrium, vaječníky	Pozorovacia základňa

Diferenciálna diagnostika

Funkčná hypotalamická amenorea (stres, úbytok hmotnosti, cvičenie): nízky/normálny FSH, nízky LH a estradiol, anamnéza energetického deficitu. Liečba spočíva vo nutričnej a behaviorálnej rehabilitácii, nie HRT ako jediná metóda. [37]

Hyperprolaktinémia, poruchy štítnej žľazy: spôsobujú oligo/amenoreu a vazomotorické ťažkosti; prolaktín/TSH riešia problém pri jednej návšteve, kauzálna terapia. [38]

Syndróm polycystických vaječníkov: oligoovulácia s normálnym/nízkym FSH, hyperandrogénny syndróm; často normálny/zvýšený AMH. Pri POI je FSH zvýšený, AMH nízky. [39]

Tehotenstvo/obdobie po pôrode, užívanie kombinovanej antikoncepcie, vnútromaternicový systém – bežné „masky“ zmien cyklu, ktoré sa odstraňujú testami/anamnézou. [40]

Tabuľka 5. Ako sa POI líši od iných príčin amenorey

Štát	FSH	Estradiol	História/iné znaky
BZ	Vysoká (>25)	Krátky	Oligo/amenorea ≥4 mesiace
Hypotalamická amenorea	Nízka norma	Krátky	Nedostatok energie, stres
Hyperprolaktinémia	Nízka norma	Krátky	Vysoký prolaktín
PCOS	Norma	Norma	Hyperandrogénizmus, AMH↑
Poruchy štítnej žľazy	Rôzne	Rôzne	TSH/TPO-Ab sa menia

Liečba

1) Základom je hormonálna substitučná terapia (HRT). Všetkým ženám s POI bez kontraindikácií sa odporúča systémová estrogén-progestínová liečba až do priemerného veku prirodzenej menopauzy (≈50 – 51 rokov) na ochranu kostí a srdca a zlepšenie kvality života. Uprednostňujú sa fyziologické estrogény (17β-estradiol, zvyčajne transdermálne) + mikronizovaný progesterón (ak je maternica zachovaná). Ak je prioritou antikoncepcia, možno použiť kombinovanú orálnu antikoncepciu (COC), ale z dôvodov týkajúcich sa kostí/lipidov je zvyčajne vhodnejšia HRT s estradiolom. [41]

2) Urogenitálna atrofia. Lokálne estrogény (krémy/čapíky/krúžky) + hydratačné krémy/lubrikanty. Ak príznaky pretrvávajú, možno ich kombinovať so systémovou HRT. [42]

3) Ochrana kostí a srdca. Algoritmus ESHRE zahŕňa: DXA na začiatku a následne podľa rizika, dostatočný príjem vápnika/vitamínu D, fyzickú aktivitu, korekciu nedostatkov, kontrolu krvného tlaku/lipidov/glykémie a odvykanie od fajčenia. Špecifické antiosteoporotické lieky nie sú liečbou prvej voľby u mladých pacientov s účinnou HRT, ale môžu sa zvážiť v prípadoch závažnej osteopénie/fraktúr. [43]

4) Reprodukčné možnosti.

• Spontánne tehotenstvo: zriedkavé (približne 5 – 10 % počas rokov pozorovania) – je dôležité upozorniť na riziko „náhodného“ tehotenstva a potrebu antikoncepcie pri absencii plánovaného tehotenstva. [44]
• Darcovské vajíčka (IVF-DO) sú najúčinnejšou metódou; moderné štúdie preukazujú vysokú mieru živonarodených detí na cyklus/transfer. [45]
• Autológne oocyty s preukázaným bodom invázie (POI) majú extrémne nízku mieru úspešnosti; výsledky sú ojedinelé. Väčšina kliník úprimne diskutuje o nízkych šanciach. [46]
• Zachovanie plodnosti pred liečbou (ooforektómia/chemorádioterapia): kryokonzervácia oocytov/embryí, kryokonzervácia ovariálneho tkaniva – toto by sa malo prediskutovať pred gonadotoxickou liečbou.[47]

5) Skríning/liečba sprievodných ochorení. Tyreoiditída (TSH, TPO-Ab), nadobličky (21-OH/ACA a kortizol podľa indikácie), celiakia; liečba zistených porúch. Ak je 21-OH/ACA pozitívny, vyhľadajte endokrinológa kvôli adrenálnej insuficiencii. [48]

6) Experimentálne prístupy (zatiaľ nie sú štandardné): PRP (plazma bohatá na trombovy), MSC/kmeňové bunky, aktivácia in vitro (IVA) – aktívne sa skúmajú, ale neodporúčajú sa ako rutinná terapia mimo klinických štúdií: dôkazy o účinnosti a bezpečnosti zatiaľ nie sú dostatočné. [49]

Tabuľka 6. Príklady režimov HRT pre PEI (vybrané individuálne)

Komponent	Možnosti	Komentáre
Estrogén	Transdermálny 17β-estradiol (náplasť/gél)	Fyziologickejšie pre pečeň/lipidy; titrovať podľa symptómov
Progestogén (pre maternicu)	Mikronizovaný progesterón 200 mg 12-14 dní/mesiac alebo 100 mg denne	Ochrana endometria
Antikoncepcia pre HRT	IUD-levonorgestrel + systémový estradiol	Umožňuje vám spravovať úlohy samostatne
Lokálna terapia	Vaginálne estrogény	Pri urogenitálnej atrofii

Tabuľka 7. Možnosti reprodukcie a odhadovaná účinnosť

Metóda	Čo je dôležité vedieť	Efektívnosť/výsledky
Spontánne tehotenstvo	Možné so zvyškovou aktivitou	~5-10% počas rokov pozorovania
IVF s darovanými vajíčkami	Hlavná cesta k pôrodu	Vysoká miera pôrodnosti živých detí na transfer/cyklus v súčasnej sérii
„Vlastné“ oocyty v mieste zásahu	Nízka pravdepodobnosť odpovede	Neoficiálne pozorovania; úprimne diskutujte o šanciach
Zachovanie plodnosti pred liečbou	Oocyty/embryá/vaječníkové tkanivo	Štandard pri onkofertilite

Prevencia

Primárna prevencia FMR je obmedzená: nie je možné „zabrániť“ genetickým formám. Iatrogénne riziko však možno minimalizovať prediskutovaním zachovania plodnosti pred gonadotoxickou liečbou; použitím chirurgických techník šetriacich vaječníky; a informovaním nosičiek FMR1 a rodín s predčasnou menopauzou o rizikách a možnostiach reprodukčného plánovania. [50]

Sekundárna prevencia komplikácií je to, čo skutočne mení prognózu: včasné rozpoznanie amenorey, potvrdenie diagnózy podľa kritérií, začatie HRT pred priemerným vekom prirodzenej menopauzy, ochrana kostí a srdca a psychoemocionálna podpora. To významne znižuje záťaž osteoporózy a kardiovaskulárnych príhod. [51]

Predpoveď

Vďaka včasnej HRT mladé ženy s POP zaznamenávajú zníženie vazomotorických a urogenitálnych symptómov, zlepšenie kostných a kardiometabolických parametrov a porovnateľnú kvalitu života s ich rovesníkmi, pričom dlhodobé riziká sú zvládnuteľné. Kľúčom je dodržiavanie liečby a individualizované prispôsobenie dávky. [52]

Reprodukčná prognóza závisí od cieľov pacientky: spontánne tehotenstvo je zriedkavé, ale možné; na zaručenie vysokej účinnosti sa používajú darcovské vajíčka (IVF-DY). Experimentálne techniky (PRP/IVA/kmeňové bunky) zatiaľ nenahrádzajú štandardné metódy a mali by sa zvažovať iba vo výskumnom prostredí. [53]

Často kladené otázky

• Je toto „skutočná menopauza“? Dá sa „znovu dostať menštruáciu“?

Pozitívna inkontinencia (POI) nie je vždy „konečnou menopauzou“: možné sú zriedkavé ovulácie a dokonca aj spontánne tehotenstvá. Na ochranu zdravia kostí a srdca je však hormonálna substitučná liečba (HRT) potrebná do veku približne 50 – 51 rokov. V súčasnosti neexistujú žiadne „liečby“, ktoré by spoľahlivo obnovili folikulárnu rezervu. [54]

• Aké testy presne potvrdzujú POI?

Klinický obraz + FSH >25 IU/l s oligo/amenoreou trvajúcou ≥4 mesiace. V prípade pochybností sa FSH opakuje po 4-6 týždňoch. AMH je užitočný ako kontextový indikátor, ale nie ako diagnostické kritérium. Hľadajú sa nasledujúce faktory: karyotyp, FMR1, autoprotilátky. [55]

• Je HRT nebezpečná? Som mladšia ako v „menopauzálnom veku“.

Pre mladých ľudí s POP je HRT liečbou voľby: znižuje riziko osteoporózy a kardiovaskulárnych ochorení a zlepšuje pohodu. Ide o „nahradenie toho, čo by fyziologicky malo byť prítomné pred dovŕšením 50. roku života“, nie o „nadbytočné hormóny“. [56]

• Budem môcť otehotnieť?

Spontánna reprodukcia je zriedkavá (približne 5 – 10 % v priebehu rokov). Najúčinnejšou metódou je IVF s darovanými oocytmi; konzervácia vlastných oocytov má zmysel pred gonadotoxickou terapiou. PRP/IVA/kmeňové bunky sú stále experimentálne. [57]

• Mám si dať skontrolovať štítnu žľazu a nadobličky?

Áno, POI je spojená s autoimunitou. Minimálne: TSH/TPO-Ab; ak sú protilátky proti nadobličkám pozitívne (21-OH/ACA), následné vyšetrenie u endokrinológa. [58]