Malá molekula sľubuje opravu myelínového puzdra

Pri liečbe novým inhibítorom proteínovej funkcie s názvom ESI1 preukázali myši napodobňujúce príznaky roztrúsenej sklerózy (MS) a laboratórne vypestované ľudské mozgové bunky schopnosť opraviť životne dôležité myelínové pošvy, ktoré chránia zdravú funkciu axónov.

Zdá sa, že tento prelom, publikovaný v journal Cell, prekonáva problémy, ktoré dlho brzdili predchádzajúce pokusy o zvrátenie formy poškodenia nervov, ktoré zbavuje ľudí s SM motorickej kontroly a kognitívne funkcie u mnohých ľudí s pribúdajúcim vekom postupne klesajú.

"V súčasnosti neexistujú žiadne účinné terapie na opravu poškodenia myelínu pri ničivých demyelinizačných ochoreniach, ako je SM," hovorí zodpovedajúci autor štúdie Q. Richard Lu, Ph.D., odborník na výskum mozgu z Cincinnati Children's. "Tieto výsledky sú významné, pretože naznačujú nové liečebné cesty, ktoré potenciálne menia terapeutické zameranie od zvládania symptómov k aktívnej podpore opravy a regenerácie myelínu."

Stimulácia liečenia odstránením prekážok

Kritickým poznatkom, ktorý viedol k novým zisteniam, bolo zistenie, že poškodené oblasti mozgu pri SM stále obsahujú typ buniek potrebných na opravu poškodenia myelínu, ale choroba aktivuje iné typy buniek a signály, ktoré spolupracujú na potlačení opravná funkcia.

Tieto prospešné bunky v mozgu, nazývané oligodendrocyty, sú zodpovedné za produkciu myelínových obalov, ktoré sa ovíjajú okolo axónov nervových buniek, ako plastová izolácia okolo drôtu. Keď je ochranný myelín poškodený, či už v dôsledku choroby alebo opotrebovania vekom, nervová signalizácia je narušená. V závislosti od toho, kam vedú poškodené nervy, môžu tieto poruchy ovplyvniť pohyb, videnie, myslenie atď.

Výskumný tím v podstate našiel spôsob, ako odblokovať potlačený opravný proces a uvoľniť oligodendrocyty (OL), aby mohli vykonávať svoju prácu.

Identifikácia genetických zmien a signálov zapojených do procesu potlačenia opravy a nájdenie zlúčeniny s malou molekulou, ktorá dokáže zvrátiť supresiu, bola náročná úloha. Projekt, ktorý trval viac ako päť rokov, zahŕňal štyroch spoluautorov a 29 spoluautorov z Cincinnati Children's, University of Cincinnati a 14 ďalších inštitúcií vrátane univerzít v Austrálii, Číne, Nemecku, Indii, Singapure a Spojenom kráľovstve.

Hlavné zistenia tímu:

Identifikácia mechanizmu, ktorý bráni produkcii myelínu pri SM

Analýza zachovaných pitevných tkanív odhalila, že OL v léziách MS nemajú aktivačný histónový znak nazývaný H3K27ac, pričom exprimujú vysoké hladiny dvoch ďalších represívnych histónových značiek, H3K27me3 a H3K9me3, spojených so supresiou genetickej aktivity.

Nájdenie zlúčeniny, ktorá dokáže zvrátiť potlačenie

Výskumný tím skúmal knižnicu stoviek zlúčenín s malými molekulami, o ktorých je známe, že sa zameriavajú na enzýmy, ktoré môžu modifikovať génovú expresiu a ovplyvniť potlačené OL. Tím zistil, že zlúčenina ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) bola takmer päťkrát účinnejšia ako ktorákoľvek iná skúmaná zlúčenina.

Zlúčenina strojnásobila hladiny žiaducej histónovej značky H3K27ac v OL, pričom dramaticky znížila hladiny dvoch represívnych histónových značiek. Štúdia navyše odhalila nový spôsob, akým ESI1 podporuje vytváranie špeciálnych bezmembránových regulačných uzlov, známych ako „biomolekulárne kondenzáty“, vo vnútri bunkového jadra, ktoré kontrolujú hladiny tuku a cholesterolu.

Tieto uzly fungujú ako ohniská na zvýšenie produkcie esenciálnych tukov a cholesterolu potrebného na tvorbu myelínu, dôležitej zložky nervových vlákien.

Preukázanie výhod u myší a ľudského tkaniva pestovaného v laboratóriu

U starnúcich myší a myší napodobňujúcich MS stimulovala liečba ESI1 produkciu myelínového puzdra a zlepšila stratenú neurologickú funkciu. Testovanie zahŕňalo sledovanie aktivácie génov, meranie nových mikroskopických myelínových obalov obklopujúcich axóny a pozorovanie, že liečené myši rýchlejšie vykonali vodné bludisko.

Tím potom testoval liečbu na laboratórnych ľudských mozgových bunkách. Tím použil typ mozgového organoidu, myelínové organoidy, ktoré sú v porovnaní s úplným mozgom značne zjednodušené, ale stále produkujú zložité myelinizačné bunky. Keď boli organoidy vystavené ESI1, liečba predĺžila myelínový obal myelinizačných buniek, uvádza štúdia.

Dôsledky a ďalšie kroky

SM je najznámejšie z niekoľkých hlavných neurodegeneratívnych ochorení. Nové zistenia by mohli inšpirovať nový prístup k zastaveniu degeneratívnych účinkov týchto stavov, hovorí Lu.

Ošetrenia na regeneráciu myelínu môžu byť užitočné aj pre ľudí, ktorí sa zotavujú z poranení mozgu a miechy.

Ale najďalekosiahlejším dôsledkom štúdie je možnosť použitia ESI1 alebo podobných zlúčenín, ktoré pomôžu spomaliť alebo dokonca zvrátiť kognitívnu stratu, ktorá sa často vyskytuje s vekom. Mnohé štúdie ukázali, že strata myelínu hrá úlohu pri kognitívnej strate súvisiacej s vekom, hovorí Lu.

Je však potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či možno začať klinické štúdie ESI1 ako potenciálnu liečbu. Napríklad účinky ESI1 môžu vyžadovať úpravu úpravou dávky a trvania liečby alebo použitím „pulzačnej terapie“ počas špecifických časových okien. Je tiež potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či je možné vyvinúť ešte účinnejšie zlúčeniny ako ESI1.

"Táto štúdia je len začiatok," hovorí Lu. "Pred objavom ESI1 väčšina vedcov verila, že zlyhanie remyelinizácie pri SM bolo spôsobené zastaveným vývojom progenitorov. Teraz ukazujeme dôkaz koncepcie, že reverzná inhibícia aktivity v OL prítomných v poškodenom mozgu môže umožniť regeneráciu myelínu." p>