Genetické príčiny potratu

V súvislosti s využitím metód genetického výskumu sa objavili významné príležitosti na rozšírenie predstáv o vzniku spontánnych potratov. Straty gamét začínajú v momente ovulácie. Podľa Weathersbeeho PS (1980) sa 10 – 15 % oplodnených vajíčok nemôže implantovať. Podľa Wilcoxa a kol. (1988) predstavujú predklinické straty tehotenstva 22 %. Tieto údaje naznačujú, že predklinické straty sú akýmsi nástrojom prirodzeného výberu, rovnako ako sporadické skoršie straty tehotenstva. Početné štúdie preukázali vysokú frekvenciu chromozómových abnormalít u plodu pri spontánnych potratoch. Predpokladá sa, že chromozómové abnormality sú hlavnou príčinou tejto patológie.

Podľa Boue J. a kol. (1975) boli chromozomálne abnormality zistené u 50 – 65 % potratov počas cytogenetického testovania. Podľa Frencha F. a Biermana J. (1972) z 1000 tehotenstiev registrovaných od 5. týždňa 227 končí spontánnym potratom do 28. týždňa a čím kratšia je doba tehotenstva, tým častejšie sú straty. Chromozomálne abnormality boli zistené u 30,5 % potratov, pričom 49,8 % malo trizómiu, najčastejšie trizómiu chromozómu 16, 23,7 % malo X-monozómiu a 17,4 % malo polyploidiu. Predpokladá sa, že trizómia iných chromozómov je tiež bežná, ale sú letálne vo veľmi skorých štádiách vývoja, častejšie ako klinické, a nie sú zahrnuté do štúdií. Fenotyp potratov je veľmi variabilný – od anembryónie alebo „prázdneho plodového vaku“ až po intrauterinnú smrť plodu.

Celkové reprodukčné straty u ľudí predstavujú približne 50 % z počtu počatií, pričom dominantnú úlohu v vzniku strát zohrávajú chromozomálne a génové mutácie.

Pri vysokej počiatočnej úrovni tvorby chromozomálne abnormálnych embryí dochádza k prirodzenému výberu zameranému na elimináciu nositeľov chromozomálnych mutácií. U ľudí sa viac ako 95 % mutácií eliminuje in utero a iba malá časť embryí a plodov s chromozómovými aberáciami prežije do perinatálneho obdobia.

Niekoľko prospektívnych štúdií na veľkých populáciách zistilo chromozómové abnormality u 1 z 200 novorodencov. Pri podrobnejšom vyšetrení je toto číslo ešte vyššie a iba u jedného z troch sa tieto abnormality zistia počas klinického vyšetrenia.

Chromozomálna patológia u ľudí závisí nielen od intenzity mutačného procesu, ale aj od účinnosti selekcie. S vekom selekcia slabne, takže u starších rodičov sú vývojové anomálie častejšie.

Vo väčšine prípadov sa chromozomálna patológia objavuje ako dôsledok de novo mutácie v zárodočných bunkách rodičov s normálnou chromozomálnou sadou, ako dôsledok meiotickej poruchy alebo v zárodočných bunkách ako dôsledok mitotickej poruchy.

Smrteľný účinok mutácie, ktorá nastane po implantácii, má za následok zastavenie vývoja embrya, čo vedie k potratu.

Približne 30 % zygotov uhynie v dôsledku letálneho účinku mutácie. Poruchy meiotiky môžu byť spôsobené mnohými faktormi, ktoré ovplyvňujú karyotyp plodu: infekcia, ožiarenie, chemické riziká, lieky, hormonálna nerovnováha, starnutie gamét, defekty v génoch, ktoré riadia meiózu a mitózu atď.

Pri chromozomálnych príčinách habituálneho potratu sa častejšie ako u sporadických spontánnych prerušení určujú také formy chromozomálnych prestavieb, ktoré nevznikajú de novo, ale sú zdedené po rodičoch, t. j. môžu byť určené genetickými poruchami.

U žien s habituálnym potratom sa významné štrukturálne abnormality karyotypu vyskytujú 10-krát častejšie ako v populácii a predstavujú 2,4 %.

Najčastejšie chromozómové abnormality sú trizómia, monozómia, triploidia a tetraploidia. Triploidia a tetraploidia (polyploidia) sú zvyčajne spôsobené oplodnením dvoma alebo viacerými spermiami alebo poruchou vyhadzovania polárnych teliesok počas meiózy. Embryo má ďalšiu haploidnú sadu chromozómov (69 XXY, 69 XYY atď.). Polyploidia je závažná patológia, najčastejšie končí ukončením tehotenstva.

Trizómia alebo monozómia je dôsledkom nerozdelenia chromozómov počas gametogenézy. Pri monozómii 45 X0 sa 98 % tehotenstiev končí potratom a iba 2 % končia pôrodom s rozvojom Turnerovho syndrómu u dieťaťa. Táto anomália je takmer vždy smrteľná pre ľudské embryo a prežitie je spojené s mozaicizmom.

Najčastejšou cytogenetickou príčinou opakovaných potratov je recipročná translokácia chromozómových segmentov. Nositelia aberantných chromozómov (heterozygoti pre translokáciu, inverziu, mozaiku) sú fenotypovo normálni, ale majú zníženú reprodukčnú schopnosť. Najčastejším typom chromozómovej aberácie je translokácia - štrukturálne zmeny v chromozómoch, počas ktorých je chromozómový segment zahrnutý na inom mieste toho istého chromozómu alebo prenesený na iný chromozóm, alebo dochádza k výmene segmentov medzi homológnymi alebo nehomológnymi chromozómami (vyvážená translokácia). Frekvencia translokácie u manželov s potratom je 2-10 %, teda výrazne vyššia ako v populácii - 0,2 %.

Vyvážené translokácie sa môžu prenášať z generácie na generáciu fenotypovo normálnymi nositeľmi, čo prispieva k výskytu spontánnych potratov, neplodnosti alebo narodeniu detí s vývojovými anomáliami.

Pri 2 spontánnych potratoch v anamnéze má 7 % manželských párov chromozómové, štrukturálne zmeny. Najčastejšia je recipročná translokácia - keď si segment jedného chromozómu vymení miesto so segmentom nehomologického chromozómu. V dôsledku meiózy môže dôjsť k nevyváženému počtu chromozómov v gaméte (duplikácia alebo nedostatok), v dôsledku tejto nerovnováhy dôjde buď k potratu, alebo k narodeniu plodu s vývojovými anomáliami. Riziko straty tehotenstva závisí od špecifickosti chromozómu, veľkosti miesta translokácie, pohlavia rodičov s translokáciou atď. Podľa Gardnera R. a kol. (1996), ak je takáto nerovnováha prítomná u jedného z rodičov, šanca na potrat v ďalšom tehotenstve je 25 – 50 %.

Hlavnou príčinou habituálnych potratov je recipročná translokácia a jej rozpoznanie si vyžaduje analýzu chromozómových segmentov. Počas vyšetrenia 819 členiek rodín s habituálnymi potratmi bolo identifikovaných 83 chromozómových abnormalít, z ktorých najčastejšie boli Robertsonove translokácie (23), recipročné translokácie (27), pericentrické inverzie (3) a mozaikové pohlavné chromozómy (10).

Okrem translokácií sa u manželských párov vyskytuje aj ďalší typ chromozómových anomálií – inverzie. Inverzia je intrachromozomálna štrukturálna prestavba, sprevádzaná 180° obrátením chromozómu alebo chromotidového segmentu. Najčastejšou inverziou je 9. chromozóm. Neexistuje všeobecne akceptovaný názor na význam inverzií pri ukončení tehotenstva. Niektorí výskumníci to považujú za normálny variant.

U manželských párov s poruchami reprodukčného systému sa vyskytujú poruchy ako „mozaicizmus“ alebo „menšie“ zmeny v morfológii chromozómov, alebo dokonca „chromozomálne varianty“. V súčasnosti ich spája koncept „polymorfizmu“. Karetnikova NA (1980) ukázala, že u manželov s habituálnym potratom je frekvencia chromozomálnych variantov v priemere 21,7 %, teda výrazne vyššia ako v populácii. Nie je nevyhnutné, aby anomálie karyotypu vždy zahŕňali hrubé porušenia. Prítomnosť C-variantov heterochromatínu, krátke ramená akrocentrických chromozómov, sekundárne zúženia na chromozómoch 1, 9, 16, satelitné oblasti S a satelitné vlákna h akrocentrických chromozómov, veľkosť chromozómu Y - u rodičov prispievajú k zvýšenému riziku chromozomálnych preskupení, v dôsledku ktorých sa zvyšuje frekvencia reprodukčných porúch a vývojových anomálií.

Neexistuje konsenzus o význame chromozómového polymorfizmu pri reprodukčných stratách, ale podrobnejšie vyšetrenie jedincov s „chromozomálnymi variantmi“ ukázalo, že frekvencia potratov, mŕtvo narodených detí a narodenia detí s vývojovými anomáliami je oveľa vyššia ako v populácii. Ako ukázali naše štúdie, pri potratoch v ranom štádiu tehotenstva je obzvlášť veľa manželov s „karyotypovými variantmi“.

Pri prenose z fenotypovo normálnych, geneticky vyvážených nosičov sa chromozomálne varianty vyskytujú pomerne zriedkavo, ale nevyhnutne vedú k tvorbe chromozomálnych preskupení v ich gametogenéze, čo má za následok genetickú nerovnováhu v embryu a zvýšené riziko abnormálneho potomstva. Menšie chromozomálne varianty by sa mali považovať za chromozomálnu záťaž, ktorá môže byť zodpovedná za potrat.

Zdá sa, že dekódovaním ľudského genómu bude možné identifikovať význam takýchto menších foriem porúch karyotypu pre ľudí.

Ak majú manželia v anamnéze viac ako 2 spontánne potraty, je nevyhnutné lekársko-genetické poradenstvo, ktoré zahŕňa genealogickú štúdiu so zameraním na rodinnú anamnézu oboch manželov, pričom do tejto analýzy sa zahŕňajú nielen potraty, ale aj všetky prípady mŕtvo narodených detí, vnútromaternicové rastové retardácie, vrodené anomálie, mentálna retardácia, neplodnosť.

Po druhé, je potrebné cytogenetické testovanie manželov a poradenstvo, ktoré zahŕňa:

1. Vysvetlenie toho, čo sa zistilo u manželov (genealógia + cytogenetika);
2. Posúdenie stupňa rizika následných potratov alebo narodenia dieťaťa s vývojovými abnormalitami;
3. Vysvetlenie potreby prenatálnej diagnostiky v nasledujúcich tehotenstvách; možnosť darovania vajíčka alebo spermií, ak sa u manželov zistí závažná patológia; pravdepodobnosť, že sa v tejto rodine nebude mať dieťa atď.

Po tretie, ak je to možné, cytogenetické testovanie potratov, všetkých prípadov mŕtvo narodených detí a novorodeneckej úmrtnosti.

Pravdepodobne, kým nebude ľudský genóm úplne dešifrovaný, je ťažké si predstaviť, čo skrátenie alebo predĺženie chromozómových ramien dáva genómu. Ale v procese meiózy, keď sa chromozómy rozchádzajú a neskôr v procese formovania genómu nového človeka, môžu tieto malé, nejasné zmeny zohrať svoju nepriaznivú úlohu. U pacientok s neskorými stratami tehotenstva sme nepozorovali také vysoké percento abnormalít karyotypu, a to ani vo forme „variantu“ normy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]