Ateroskleróza - príčiny a rizikové faktory

Charakteristickým znakom aterosklerózy je aterosklerotický plak, ktorý obsahuje lipidy (intracelulárny a extracelulárny cholesterol a fosfolipidy), zápalové bunky (ako sú makrofágy, T bunky), bunky hladkého svalstva, spojivové tkanivo (ako je kolagén, glykozaminoglykány, elastické vlákna), tromby a vápenaté usadeniny. Všetky štádiá aterosklerózy, od tvorby a rastu plaku až po komplikácie, sa považujú za zápalovú reakciu na poškodenie. Predpokladá sa, že primárnu úlohu zohráva poškodenie endotelu.

Ateroskleróza prednostne postihuje určité oblasti tepien. Nelaminárny alebo turbulentný prietok krvi (napr. v miestach vetvenia arteriálneho stromu) vedie k endotelovej dysfunkcii a inhibuje endotelovú produkciu oxidu dusnatého, silného vazodilatačného a protizápalového faktora. Takýto prietok krvi tiež stimuluje endotelové bunky k produkcii adhéznych molekúl, ktoré priťahujú a viažu zápalové bunky. Rizikové faktory aterosklerózy (napr. dyslipidémia, diabetes mellitus, fajčenie, hypertenzia), oxidačné stresory (napr. superoxidové radikály), angiotenzín II a systémová infekcia tiež inhibujú uvoľňovanie oxidu dusnatého a stimulujú produkciu adhéznych molekúl, prozápalových cytokínov, hemotaktických proteínov a vazokonstriktorov; presné mechanizmy nie sú známe. V dôsledku toho sa monocyty a T bunky pripoja k endotelu, migrujú do subendotelového priestoru a iniciujú a udržiavajú lokálnu vaskulárnu zápalovú odpoveď. Monocyty v subendoteliálnom priestore sa transformujú na makrofágy. Krvné lipidy, najmä lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), sa tiež viažu na endotelové bunky a oxidujú sa v subendoteliálnom priestore. Oxidované lipidy a transformované makrofágy sa transformujú na penové bunky naplnené lipidmi, čo je typická skorá aterosklerotická zmena (tzv. tukové pruhy). Degradácia membrán červených krviniek, ku ktorej dochádza v dôsledku ruptúry vasa vasorum a krvácania do plaku, môže byť dôležitým dodatočným zdrojom lipidov v plaku.

Makrofágy vylučujú prozápalové cytokíny, ktoré indukujú migráciu buniek hladkého svalstva z medie, ktorá potom priťahuje a stimuluje rast makrofágov. Rôzne faktory stimulujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a zvyšujú tvorbu hustej extracelulárnej matrice. Výsledkom je subendoteliálny fibrózny plak s fibróznou čiapočkou pozostávajúcou z buniek hladkého svalstva intimy obklopených spojivovým tkanivom a intracelulárnymi a extracelulárnymi lipidmi. Proces podobný tvorbe kostí vedie ku kalcifikácii v plaku.

Aterosklerotické plaky môžu byť stabilné alebo nestabilné. Stabilné plaky ustupujú, zostávajú stabilné alebo rastú pomaly počas niekoľkých desaťročí, kým nespôsobia stenózu alebo sa nestanú obštrukciou. Nestabilné plaky majú tendenciu priamo erodovať, lámať sa alebo praskať, čo spôsobuje akútnu trombózu, oklúziu a infarkt oveľa skôr ako stenóza. Väčšina klinických udalostí je výsledkom nestabilných plakov, ktoré nespôsobujú významné zmeny na angiografii; stabilizácia aterosklerotických plakov preto môže byť spôsobom, ako znížiť morbiditu a mortalitu.

Elasticita fibrotickej čiapočky a jej odolnosť voči poškodeniu závisia od rovnováhy medzi tvorbou a degradáciou kolagénu. K ruptúre plaku dochádza v dôsledku sekrécie metaloproteináz, katepsínov a kolagenáz aktivovanými makrofágmi v plaku. Tieto enzýmy lyzujú fibrotickú čiapočku, najmä na okrajoch, čo spôsobuje stenčenie kapsuly a prípadné prasknutie. T-bunky v plaku prispievajú k ruptúre vylučovaním cytokínov. Tie inhibujú syntézu a ukladanie kolagénu v bunkách hladkého svalstva, čo za normálnych okolností plak spevňuje.

Po prasknutí plaku sa jeho obsah dostane do cirkulujúcej krvi a spustí proces tvorby trombu; makrofágy tiež stimulujú tvorbu trombu produkciou tkanivového faktora, ktorý podporuje tvorbu trombínu in vivo. Následne sa udalosti môžu vyvinúť podľa jedného z piatich scenárov:

• organizácia trombu a jeho začlenenie do plaku, čo vedie k zmene štruktúry jeho povrchu a rýchlemu rastu;
• rýchly rast trombu až po úplnú oklúziu cievy, čo vedie k akútnej ischémii príslušného orgánu;
• rozvoj embólie trombom alebo jeho časťami;
• naplnenie plaku krvou, jeho zväčšenie veľkosti s rýchlou oklúziou cievy;
• rozvoj embólie obsahom plaku (iným ako trombotickými masami), čo vedie k oklúzii distálnejších ciev.

Stabilita plaku závisí od mnohých faktorov vrátane jeho zloženia (pomer lipidov, zápalových buniek, buniek hladkého svalstva, spojivového tkaniva a trombu), napätia v stene (natiahnutie viečka), veľkosti, umiestnenia jadra a polohy plaku vzhľadom na lineárny prietok krvi. Krvácanie v rámci plaku môže zohrávať dôležitú úlohu pri premene stabilného plaku na nestabilný. V koronárnych artériách majú nestabilné plaky vysoký obsah makrofágov, veľké lipidové jadro a tenkú fibróznu čiapku; zužujú lúmen cievy o menej ako 50 % a majú tendenciu náhle prasknúť. Nestabilné plaky v krčných artériách majú rovnaké zloženie, ale zvyčajne spôsobujú problémy rozvojom ťažkej stenózy a oklúzie bez prasknutia. Aterosklerotické plaky s nízkym rizikom majú hrubšiu čiapku a obsahujú menej lipidov; často zužujú lúmen cievy o viac ako 50 % a vedú k rozvoju stabilnej angíny pectoris.

Okrem anatomických znakov samotného plaku závisia klinické dôsledky jeho prasknutia od rovnováhy prokoagulačnej a antikoagulačnej aktivity krvi, ako aj od pravdepodobnosti vzniku arytmie.

Na vysvetlenie sérologickej súvislosti medzi infekciami (napr. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovírus) a ochorením koronárnych artérií bola navrhnutá infekčná hypotéza aterosklerózy. Medzi navrhované mechanizmy patria nepriame účinky chronického zápalu v krvnom obehu, tvorba skrížených protilátok a zápalová odpoveď cievnej steny na infekčné patogény.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Rizikové faktory aterosklerózy

Existuje mnoho rizikových faktorov. Niektoré faktory sa často vyskytujú súčasne, ako napríklad pri metabolickom syndróme, ktorý sa stáva čoraz bežnejším. Tento syndróm zahŕňa obezitu, aterogénnu dyslipidémiu, hypertenziu, inzulínovú rezistenciu, predispozíciu k trombóze a všeobecné zápalové reakcie. Inzulínová rezistencia nie je synonymom metabolického syndrómu, ale možným kľúčovým článkom v jeho etiológii.

Rizikové faktory aterosklerózy

Neupraviteľné

• Vek.
• Rodinná anamnéza skorej aterosklerózy*.
• Mužské pohlavie.

Preukázateľne modifikovateľné

• Preukázaná dyslipidémia (vysoký celkový cholesterol, LDL, nízky HDL).
• Diabetes mellitus.
• Fajčenie.
• Arteriálna hypertenzia.

Modifikovateľné, v štádiu štúdie.

• Infekcia spôsobená Chlamydia pneumoniae.
• Vysoké hladiny C-reaktívneho proteínu.
• Vysoká koncentrácia LDL.
• Vysoký obsah HDL (LP označte znakom „alfa“).
• Hyperhomocysteinémia.
• Hyperinzulinémia.
• Hypertriglyceridémia.
• Polymorfizmus génov 5-lipoxygenázy.
• Obezita.
• Protrombotické stavy (napr. hyperfibrinogenémia, vysoké hladiny inhibítorov aktivátora plazminogénu).
• Zlyhanie obličiek.
• Sedavý životný štýl

Včasná ateroskleróza je ochorenie u príbuzných prvého stupňa pred dosiahnutím veku 55 rokov u mužov a pred dosiahnutím veku 65 rokov u žien. Nie je jasné, do akej miery tieto faktory prispievajú nezávisle od iných, často súvisiacich rizikových faktorov (napr. diabetes mellitus, dyslipidémia).

Dyslipidémia (vysoký celkový cholesterol, LDL cholesterol alebo nízky HDL), hypertenzia a diabetes mellitus prispievajú k progresii aterosklerózy zvyšovaním endotelovej dysfunkcie a zápalu v cievnom endoteli.

Pri dyslipidémii sa zvyšuje subendoteliálne množstvo a oxidácia LDL. Oxidované lipidy stimulujú syntézu adhéznych molekúl a zápalových cytokínov a môžu mať antigénne vlastnosti, čím iniciujú imunitnú odpoveď sprostredkovanú T a zápal arteriálnej steny. HDL chráni pred rozvojom aterosklerózy reverzným transportom cholesterolu; môžu tiež chrániť transportom enzýmov antioxidačného systému, ktoré dokážu neutralizovať oxidované lipidy. Úloha hypertriglyceridémie v aterogenéze je zložitá a nie je jasné, či má nezávislý význam nezávislý od iných dyslipidémií.

Arteriálna hypertenzia môže viesť k zápalu ciev prostredníctvom mechanizmu spojeného s angiotenzínom II. Ten stimuluje endotelové bunky, bunky hladkého svalstva ciev a makrofágy k produkcii proaterogénnych mediátorov vrátane prozápalových cytokínov, superoxidových aniónov, protrombotických faktorov, rastových faktorov a oxidovaných lektínu podobných LDL receptorov.

Diabetes mellitus vedie k tvorbe produktov glykolýzy, ktoré zvyšujú syntézu prozápalových cytokínov v endotelových bunkách. Oxidačný stres a kyslíkové radikály vznikajúce pri diabete mellitus priamo poškodzujú endotel a podporujú aterogenézu.

Cigaretový dym obsahuje nikotín a ďalšie chemikálie, ktoré sú toxické pre cievny endotel. Fajčenie vrátane pasívneho fajčenia zvyšuje reaktivitu krvných doštičiek (čo môže viesť k trombóze krvných doštičiek) a plazmatický fibrinogén a hematokrit (zvyšuje viskozitu krvi). Fajčenie zvyšuje LDL a znižuje HDL; spôsobuje tiež vazokonstrikciu, ktorá je obzvlášť nebezpečná v tepnách, ktoré sú už zúžené aterosklerózou. HDL sa zvýši na približne 6 až 8 mg/dl do 1 mesiaca od ukončenia fajčenia.

Hyperhomocysteinémia zvyšuje riziko aterosklerózy, hoci nie v takej miere ako vyššie uvedené rizikové faktory. Môže byť spôsobená nedostatkom folátu alebo genetickou metabolickou poruchou. Patofyziologický mechanizmus nie je známy, ale môže zahŕňať priame poškodenie endotelu, stimuláciu produkcie monocytov a T buniek, vychytávanie LDL makrofágmi a proliferáciu buniek hladkého svalstva.

Lipoproteín (a) je modifikovaná verzia LDL, ktorá má oblasť bohatú na cysteín homológnu s plazminogénom. Vysoké hladiny môžu predisponovať k aterotrombóze, ale mechanizmus nie je jasný.

Vysoké hladiny LDL charakteristické pre diabetes sú vysoko aterogénne. Mechanizmus môže zahŕňať zvýšenú náchylnosť na oxidáciu a nešpecifické poškodenie endotelu.

Vysoké hladiny CRP spoľahlivo nepredpovedajú stupeň aterosklerózy, ale môžu naznačovať pravdepodobnosť ischémie. Môžu naznačovať zvýšené riziko ruptúry plaku, prebiehajúcej ulcerácie alebo trombózy alebo zvýšenú aktivitu lymfocytov a makrofágov. CRP sa môže podieľať na aterogenéze prostredníctvom rôznych mechanizmov, vrátane zhoršenej syntézy oxidu dusnatého a zvýšených účinkov na receptory angiotenzínu typu 1, chemoatraktantné proteíny a adhézne molekuly.

Infekcia C. pneumoniae alebo inými patogénmi (napr. vírusmi vrátane HIV alebo Helicobacter pylori) môže poškodiť endotel priamym pôsobením endotoxínom alebo stimuláciou systémového alebo subendotelového zápalu.

Zlyhanie obličiek podporuje rozvoj aterosklerózy niekoľkými spôsobmi, vrátane zhoršenia hypertenzie a inzulínovej rezistencie, zníženia apolipoproteínu A-1 a zvýšenia lipoproteínu (a), homocysteínu, fibrinogénu a CRP.

Protrombotické stavy zvyšujú pravdepodobnosť aterotrombózy.

Polymorfizmy 5-lipoxygenázy (delécia alebo pridanie alel) môžu zosilniť aterosklerózu zvýšením syntézy leukotriénov v plakoch, čo vedie k vaskulárnej reakcii a migrácii makrofágov a monocytov, a tým zvyšuje subendoteliálny zápal a dysfunkciu.