Gonadálna dysgenéza

Patológia spôsobená chromozómovými poruchami, ktorá je sprevádzaná abnormálnym vývojom gonád v embryonálnom období, sa nazýva gonádová dysgenéza. Porucha sa tvorí v embryonálnom období a môže byť sprevádzaná určitými somatickými poruchami.

Gonádová dysgenéza je chromozómová porucha zahŕňajúca stratu jedného chromozómu X alebo jeho fragmentu, ktorá spôsobuje rozvoj problémov s pohlavnými žľazami. Typickou poruchou je nesprávna tvorba semenníkov alebo vaječníkov. [ 1 ]

Epidemiológia

Najčastejším zlyhaním ovariálnej kapacity je gonádová dysgenéza, ktorú možno pozorovať u pacientok s rudimentárnymi vaječníkmi, najmä u pacientok s Turnerovým syndrómom. Táto patológia je diagnostikovaná v približne 1 – 2 prípadoch z troch tisíc narodených dievčat a je spojená s chromozómovou skupinou 45X. Syndróm je často spojený s mozaikovými typmi – napríklad 45X/46XX alebo 45X/46XY, ako aj s karyotypmi s abnormálnym chromozómom X (čiastočné rozdelenie jedného ramena chromozómu Xdel[Xp-] alebo Xdel[Xq-] alebo X).

Pacientky s deléciou krátkeho ramena chromozómu X majú fenotypový vzhľad podobný Turnerovemu syndrómu, ale sú plodné. Delécia dlhého ramena chromozómu X je sprevádzaná normálnou postavou na pozadí ovariálnej dysfunkcie.

Približne 5 % pacientov s diagnostikovaným Turnerovým syndrómom má monozómiu X. Zvyšok má mozaikové formy. Prítomnosť génu SRY so sebou nesie zvýšené riziko virilizmu a gonádových neoplázií. Pacienti s Turnerovým syndrómom majú často dysgerminómy a gonadoblastómy.

Vo viac ako polovici prípadov sa diagnóza gonádovej dysgenézy stanoví vo veku 12 rokov alebo neskôr a u 20 % pacientok po dovŕšení 16 rokov.

Gonádová dysgenéza sa najčastejšie diagnostikuje u ľudí z východoeurópskych a západoeurópskych krajín. Výskyt je oveľa nižší v Afrike kvôli určitému rasovému, geografickému a environmentálnemu determinizmu.

Príčiny gonadálna dysgenéza

Príčiny vzniku gonádovej dysgenézy nie sú úplne objasnené. Túto problematiku stále skúmajú genetici a gynekológovia na celom svete. Podľa už známych informácií sa ochorenie môže vyvinúť týmito mechanizmami:

• Spontánna génová porucha, ktorá vzniká pod vplyvom nepriaznivých vonkajších alebo vnútorných faktorov.
• Genetická abnormalita spôsobená chybnými faktormi na strane jedného z rodičov.

Pozrime sa na vyššie uvedené dôvody podrobnejšie.

Štúdia génových abnormalít sa uskutočnila s použitím rodičovského biomateriálu, ktorý priniesol tieto výsledky:

• Takmer 5 % ženských jedincov má mutácie vo vajíčkach. V takýchto situáciách oplodnenie vedie ku geneticky podmienenej abnormalite vo vývoji genitálií budúceho dieťaťa, ktorá sa vyskytuje v 98 % prípadov.
• U 7 – 8 % mužov existuje tendencia k rozvoju genetických defektov. Riziko je vyššie u mužov s astenozoospermiou alebo teratozoospermiou: u 20 % týchto pacientov sa vyskytuje genetický defekt v gamétach, pričom plodnosť je zachovaná.

Dysgenéza gonád, spôsobená genetickými anomáliami, môže byť sprevádzaná mentálnym postihnutím a to aj v ťažkej forme.

Čo sa týka náhodných alebo vyvolaných vývojových chýb, tie sa vyskytujú najčastejšie a môžu súvisieť s faktormi, ako sú tieto:

• Zneužívanie fajčenia počas tehotenstva (hlavnú patologickú úlohu zohráva oxid uhoľnatý, oxid dusnatý a nitrozamíny, ktoré vedú k vzniku porúch u budúceho dieťaťa v približne 13-14% prípadov);
• Užívanie nápojov obsahujúcich alkohol počas tehotenstva;
• Nepriaznivé podmienky prostredia, vystavenie vysokým dávkam ionizujúceho žiarenia, čo vedie k tvorbe voľných radikálov, ktoré poškodzujú chromozomálne miesta a narúšajú rovnováhu genetického materiálu (vyskytuje sa v 2 – 10 % prípadov);
• Konzumácia potravín s dusičnanmi, organickými aj anorganickými (ovocie a zelenina ošetrené dusičnanovými hnojivami na zvýšenie výnosov);
• Dlhodobý a/alebo silný stres sprevádzaný nadmernou hladinou kortikosteroidov a katecholamínov v krvnom obehu.

Špecifický mechanizmus negatívneho vplyvu nepriaznivých faktorov na vývoj gonádovej dysgenézy a iných embryonálnych patológií nie je úplne objasnený.

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory patria faktory ako:

• Neuspokojivá pôrodnícka anamnéza, dlhotrvajúca toxikóza a iné zdravotné problémy nastávajúcej matky;
• Vírusové, mikrobiálne, plesňové infekčné ochorenia počas tehotenstva;
• Ťažká intoxikácia.

Tieto faktory sú dôležité najmä počas prvého trimestra. Počas formovania budúceho dieťaťa sa riziko dysgenézy mierne znižuje a úplne mizne približne do 4. – 5. mesiaca tehotenstva. Úlohou gynekológa-pôrodníka je odhaliť vplyv takýchto faktorov. Prevencia nepriaznivých komplikácií by sa mala vykonávať v období plánovania počatia so zapojením genetika.

Patogenézy

Tvorba patológie gonádovej dysgenézy začína v štádiu embryogenézy a hlavné sexuálne charakteristiky dokončujú svoju formáciu do 5. až 6. týždňa tehotenstva. Počas celého obdobia prvého trimestra existuje riziko fenotypových abnormalít u budúceho dieťaťa.

Na správne vytvorenie žliaz sú potrebné 2 chromozómy: XX alebo XY, podľa vaječníka alebo semenníka. Výskyt dysgenézy sa najčastejšie spája s abnormalitou chromozómu X. Diferenciácia žliaz sa tým nekončí, môže sa vytvoriť niekoľko variácií ochorenia.

Pri gonádovej dysgenéze sú pohlavné žľazy plne vyvinuté, častejšie ženské, čo slúži ako rozdiel od skutočnej formy hermafroditizmu. Úplné pohlavné žľazy úplne chýbajú v približne 20 % prípadov, čo je spojené s neplodnosťou.

Približne polovica pacientov má karyotyp 45X, štvrtina pacientov má mozaicizmus bez štrukturálnych zmien (46XX/45X) a ďalšia štvrtina má štrukturálne zmeny na chromozóme X, s mozaicizmom aj bez neho.

Variácia 45X je spôsobená stratou chromozómu počas gametogenézy u matky alebo otca alebo chybnou mitózou počas skorého delenia oplodnenej diploidnej bunky.

Nízky vzrast a iné somatické abnormality sú výsledkom straty genetického materiálu na krátkom ramene chromozómu X.

K tvorbe gonádových hmôt dochádza pri strate genetického materiálu na dlhom alebo krátkom ramene chromozómu X. U pacientov s mozaicizmom alebo zmenami chromozómu X sa fenotypové abnormality môžu líšiť v závažnosti.

Patogenéza osteoporózy sprevádzanej gonádnou dysgenézou nie je úplne objasnená. Pravdepodobne je porucha priamym dôsledkom chýbajúceho genetického materiálu na chromozóme X, čo vedie k tvorbe nepravidelnej matrice osteoblastami. Podobnú základnú príčinu potvrdzuje mapovanie chromozómu X. Ďalšími faktormi sú hormonálne poruchy. Nie je dosiahnutá hladina estrogénu potrebná pre pubertu, rast kortikálnej kostnej vrstvy je inhibovaný, štruktúra trabekulárnej časti je narušená. Okrem toho nie je u pacientov v puberte aktivovaný systém rastového hormónu - inzulínu podobného rastového faktora.

Príznaky gonadálna dysgenéza

Symptomatológia ochorenia má svoje vlastné rozdiely v závislosti od typu gonádovej dysgenézy.

Typická forma sa vyznačuje takými znakmi, ako sú:

• Malý vzrast, vo veľkej väčšine prípadov nepresahujúci 1,55 m;
• Absencia mesačného cyklu, absencia puberty ako takej, absencia reprodukčnej schopnosti;
• Výskyt spontánneho mesačného krvácania na pozadí minimálnej ovariálnej rezervy;
• Nevýrazné umiestnenie uší;
• „Mongolské očné viečka.“
• Nerozoznateľnosť farieb (farebná slepota);
• Slabý vývoj nechtov;
• Zmeny aorty, zúženie aorty.

Pri čistom variante dysgenézy sa často nevyskytujú žiadne zjavné patologické zmeny, ale dochádza k nedostatočnému vývoju genitálneho a žľazového systému. Pacienti majú vysoké riziko vzniku neoplastických patológií pohlavných orgánov - najmä dysgerminómu, gonadoblastómu, ktoré sa tvoria zo zvyškových bunkových štruktúr embryonálneho obdobia. Neoplastické procesy tohto druhu sú obzvlášť agresívne, ťažko liečiteľné, majú rádioterapiu, takže šance na vyliečenie sú malé. Prvým príznakom komplikácií je virilný syndróm (vypadávanie vlasov u mužov, zhrubnutie hlasu atď.).

Zmiešaná forma gonádovej dysgenézy sa prejavuje príznakmi, ako sú:

• Zakrpatený rast;
• Infantilné genitálie;
• Absencia mesačného cyklu;
• Poruchy kardiovaskulárneho systému (často - srdcové chyby);
• Poruchy konfigurácie hrudníka (nie u všetkých pacientov).

Zmiešaný variant je relatívne zriedkavý a symptomatológia je nešpecifická. [ 2 ]

Prvé príznaky

Za bežné klinické príznaky gonádovej dysgenézy sa považujú:

• Lymfedém chodidiel, rúk, hornej časti tela, oblasti krku u novorodencov;
• Nedostatok rastu;
• Zavalitá postava;
• Zväčšené prsia v tvare súdka, široko posadené mliečne žľazy (často so vtiahnutými bradavkami);
• Neskorá tvorba sekundárnych sexuálnych znakov a začiatok menštruačného cyklu;
• Hypoplázia vonkajších genitálií s normálnou veľkosťou klitorisu;
• Výrazná hypoplázia maternice, predĺženie a zúženie vagíny;
• Krátky krk, nízka hranica rastu vlasov;
• Charakteristický typ tváre („staroba“);
• Malý vývoj mandibuly, klenuté podnebie, deformácia zubov;
• Hyperpigmentácia očných viečok;
• Ovisnuté horné viečko, strabizmus, epikantus;
• Výrazné priečne krčné záhyby;
• Poruchy pohybového aparátu (zakrivenie chrbtice, osteoporóza);
• Kardiovaskulárne, urogenitálne patológie.

Etapy

Pohlavná diferenciácia je určitý poriadok štádií a procesov. Chromozomálne pohlavie, ktoré sa vytvorí pri oplodnení, určuje gonádne pohlavie, ktoré určuje vývoj fenotypového pohlavia, podľa ktorého sa formuje mužský alebo ženský urogenitálny systém. Poruchy v ktoromkoľvek štádiu embryogenézy znamenajú poruchu pohlavnej diferenciácie.

V prvej fáze dochádza k tvorbe chromozomálneho pohlavia. Potom sa embryá až do približne 40. dňa tehotenstva vyvíjajú podľa rovnakého scenára s tvorbou nediferencovaných pohlavných žliaz.

V druhom štádiu sa nediferencované pohlavné žľazy transformujú na vaječníky alebo semenníky. Ďalší fenotypový vývoj pohlavia vedie k formovaniu mužského a ženského urogenitálneho systému. Vnútorné genitálie sa tvoria z Müllerovho a Wolffovho vývodu, ktoré sa nachádzajú blízko seba na začiatku embryonálneho vývoja. Vonkajšie genitálie a močová trubica u rôznych pohlaví sa tvoria zo spoločného prvku, urogenitálneho sínusu, genitálneho tuberkulu, záhybov a opuchov.

K tvorbe mužského fenotypu dochádza pod vplyvom hormónov: látok, ktoré inhibujú Müllerove vývody a testosterónu, produktu embryonálnej testikulárnej sekrécie. Pri absencii semenníkov sa fenotypové pohlavie vyvíja po ženských líniách.

Formuláre

Sú známe štyri typy gonádovej dysgenézy:

• Typická dysgenéza (Šereševského-Turnerov syndróm) je zreteľná porucha, úplné sexuálne nedostatočné vyvinutie. Maternicový orgán a vajcovody sú nedostatočne vyvinuté. Pohlavné žľazy majú vzhľad tenkých spojovacích prameňov, čo naznačuje karyotyp 45X. Výška pacientov nepresahuje 1,5 metra, vyskytujú sa poruchy vo tvorbe chrupu, strabizmus, „mongolský záhyb“. Postava je zavalitá, so skráteným krkom pokrytým kožnými záhybmi. Charakteristická je podváha, opuch končatín, lebečná a lakťová deformácia, poruchy konfigurácie uší a hrudníka, asymetria a pokles bradaviek. Možno pozorovať hyperpigmentáciu na tele, vyčnievajúce lopatky. Často majú pacienti poruchy kardiovaskulárneho, pohybového a močového systému. Sekundárne sexuálne znaky chýbajú. Zisťuje sa zníženie alebo absencia pohlavného chromatínu. U dojčiat sa za charakteristický znak považuje „tvár starca“.
• Mierna dysgenéza je spôsobená genetickou mozaikou 45X/46XX. Rozsah chromozómovej poruchy určuje intenzitu symptomatológie a jej blízkosť k prejavom Šereševského-Turnerovho syndrómu. Prevaha správnej chromozómovej sady uľahčuje klinický obraz. Pacienti majú častejšie normálny rast, vývoj pohlavných znakov je možný na pozadí normálneho mesačného cyklu. Vývoj genitálií je však neúplný.
• Čistá gonádová dysgenéza je spôsobená karyotypom 46XX alebo 46XY (kompletná dysgenéza, Swyerov syndróm) a je charakterizovaná prevahou ženských čŕt s eunuchoidnou postavou (široké prsia na pozadí zúženej panvy). Rast je priemerný alebo dokonca vysoký, rozdiely medzi pohlaviami sa nezistia, ale existuje sexuálna infantilita bez výrazných porúch anatómie orgánov. Reprodukčné žľazy sa javia ako vláknité trakty s prítomnosťou dostatočného množstva zárodočných buniek. Syndróm je často kombinovaný so zvýšeným rizikom vzniku nádorov v pohlavných žľazách, v dôsledku čoho sa žľazy odstraňujú. Patológia sa prejavuje najskôr v puberte: mliečne žľazy sú malé alebo majú vzhľad malých tesnení. Zaznamenáva sa sexuálna hypoplázia, nízke vypadávanie vlasov. Môže sa vyskytnúť slabý výtok podobný menštruácii.
• Zmiešaná dysgenéza je typickým prejavom hermafroditizmu. Existuje karyotyp 45X/46XY, ktorý je reprezentovaný mužským aj ženským fenotypom. Dochádza k defektnej zmene gonozómov s viacúrovňovou tvorbou genetického fenotypu pohlavných buniek. Pri úplnej absencii alebo neaktivite chromozómov Y a X sa pozoruje tvorba nediferencovaného tkaniva gonádových výbežkov. Patologická symptomatológia sa zisťuje ihneď po narodení dieťaťa. Vonkajšie genitálie sú zmiešané: na pozadí hypertrofovaného klitorisu sa vyskytujú zväčšené stydké ohanbie mieškového typu a v priebehu puberty prevládajú mužské znaky (verilného syndróm), ako je ochlpenie na tvári, zhrubnutie hlasu. Prsné žľazy sú nedostatočne vyvinuté, vyskytuje sa hypoplázia maternice a vajcovodov. Patológia sa môže podobať typickej dysgenéze, ale defekty vnútorných orgánov sa pozorujú zriedkavo.

Takáto široká škála foriem dysgenézy je spôsobená negatívnym vplyvom určitých faktorov počas formovania genetických fenotypových štruktúr, ktoré určujú sexuálnu identitu alebo vývoj žľazovej skupiny pohlavného systému. Defektné gonádové tkanivá odumierajú a transformujú sa na prvky spojivového tkaniva, ktoré nie sú schopné produkovať samčie zárodočné bunky a vyvíjať sa. [ 3 ]

Komplikácie a následky

Poruchy rastu kostry sa pozorujú vo viac ako 95 % prípadov gonádovej dysgenézy. Rastové spomalenie začína už vnútromaternicové obdobie, ale najvýraznejšie sa prejavuje po 10. – 12. roku života.

Absencia pubertálneho vývoja je charakteristická, hoci čiastočná puberta sa niekedy pozoruje v prípadoch mozaikovej variácie karyotypu a v ojedinelých situáciách existuje možnosť nezávislého tehotenstva.

Lymfedém končatín, ktorý sa vyskytuje priamo u novorodencov, zmizne v priebehu niekoľkých dní alebo mesiacov. Ale aj vo vyššom veku sa opuch môže pri určitej záťaži (beh, podchladenie) opäť objaviť. Je to spôsobené nesprávnym vývojom lymfatického systému. V závažných prípadoch môže byť potrebná pomoc chirurga: pacienti podstúpia angioplastiku.

U 30 % pacientov s gonádovou dysgenézou sú srdcové chyby (častejšie ľavostranné) diagnostikované v dôsledku nesprávnej tvorby lymfatického systému. Najčastejšími patológiami sú koarktácia aorty, bikuspidálna aortálna chlopňa, dilatácia koreňa. Pri včasnej diagnóze sa často predpisuje chirurgický zákrok, aby sa predišlo závažným komplikáciám. V relatívne miernych prípadoch sa zaznamenáva srdcová dysfunkcia: zvýšený krvný tlak, prolaps mitrálnej chlopne.

Strata sluchu sa často pozoruje v sluchových orgánoch. Neurosenzorická alebo vodivá strata sluchu sa vyvíja, často v detstve a u dospelých nad 35 rokov. Problémy so sluchom v detstve často vedú k slabému psychomotorickému vývoju: zhoršujú sa rečové schopnosti a inteligencia.

Poškodenie obličiek sa pozoruje u približne polovice pacientov s gonádovou dysgenézou. Nepravidelný tvar orgánov, ich zrast, hypoplázia, atypická lokalizácia - všetky tieto defekty môžu časom viesť k vysokému krvnému tlaku a prispieť k infekčným ochoreniam močových ciest.

Ďalším dôležitým dôsledkom gonádovej dysgenézy sú psychologické a behaviorálne poruchy vyvolané vonkajšími a inými znakmi pacientov. Chorý človek je často izolovaný od rovesníkov už v mladom veku, kvôli čomu má ťažkosti so socializáciou. [ 4 ]

Dôsledky pre pacientov s XX-dysgenézou gonád:

• V dôsledku zhoršenej produkcie estrogénu sa prsné žľazy nevyvíjajú, maternica nefunguje a mesačný cyklus chýba pred liečbou estrogénom;
• Progesterón sa neprodukuje, mesačný cyklus je nestabilný, kým sa nezačne liečba progestínom;
• Na pozadí neschopnosti pohlavných žliaz produkovať vajíčka nemôže žena sama otehotnieť.

Diagnostika gonadálna dysgenéza

Diagnostické opatrenia vykonáva gynekológ v spolupráci s lekárskym genetikom: diagnostický proces zvyčajne nie je veľmi náročný. Špecialisti vizuálne posudzujú vývoj pohybového aparátu, vonkajších genitálií, žľazového systému a navyše vykonávajú genetické testy. Vykonávajú ultrazvukové vyšetrenie panvových orgánov a obličiek, hodnotia činnosť srdca pomocou elektrokardiografie. Laparoskopické vyšetrenie pohlavných žliaz, biopsia, meranie hladiny chromatínu a kvality hormonálneho pozadia.

V ranom detstve sa gonádová dysgenéza rozpoznáva podľa lymfedému rúk a nôh, krčných záhybov, nízkej vlasovej línie, nadmerných kožných záhybov v týlovej oblasti, prsníkov v oblasti štítnej žľazy so široko oddelenými bradavkami a podváhy pri narodení. Okrem toho majú pacienti typicky tvarovanú tvár so zmenšenou čeľusťou, epikantom, malými alebo nepravidelne tvarovanými ušami, ovisnutými viečkami a takzvanými „rybími ústami“. Jeden z dvoch pacientov má skrátenie štvrtých metakarpálnych kostí a jeden zo 4 – 5 pacientov má koarktáciu aorty.

Medzi súvisiace poruchy patria malformácie obličiek, hyperpigmentácia, hypoplázia nechtov, porucha sluchu, autoimunitné patológie a hypotyreóza.

Ešte pred niekoľkými rokmi sa na posúdenie narušenia chromozómu X vykonávali testy pohlavného chromatínu. Ide o špecifické Bara bunky, ktoré sú produktom inaktivácie jedného z chromozómov X. Pacienti s chromozómovou sadou 45X boli zaradení do chromatín-negatívnej série. Avšak iba polovica pacientov s gonádovou dysgenézou (jedinci s karyotypom 45X, výrazným mozaicizmom a štrukturálnymi poruchami) môže byť zaradená do tej istej série. Preto pre diagnostickú presnosť musí byť takáto analýza nevyhnutne doplnená vyšetrením karyotypu.

Hladina folikuly stimulujúceho hormónu v sére, ktorá je v ranom detstve zvýšená, potom klesá na normálne hodnoty a po 9 rokoch veku stúpa na hodnoty charakteristické pre kastrované ženy. Súčasne sa zvyšujú aj hladiny luteinizačného hormónu v sére a klesajú hladiny estradiolu. U približne 2 % pacientok s variáciou 45X a 12 % pacientok s mozaicizmom majú vaječníky dostatok folikulov na vyvolanie periodického menštruačného krvácania. A s minimálnymi léziami pacientky niekedy otehotnejú, hoci ich reprodukčné obdobie je zvyčajne krátke.

Inštrumentálna diagnostika je najčastejšie reprezentovaná rádiografiou, ultrazvukom, elektrokardiografiou.

Zmeny na bočnej strane chrbtice možno sledovať rádiograficky:

• Poddimenzovaný prvý krčný stavec;
• Abnormality stavcov;
• Skolióza.

Niektorí pacienti s gonádovou dysgenézou majú aj vrodenú dyspláziu bedrového kĺbu. V niektorých prípadoch sa vyskytujú abnormality rastu zubov, ktoré vyžadujú pomoc ortodontistu.

Existuje pomerne veľa informácií o vzniku osteopénie alebo osteoporózy u ľudí s gonádovou dysgenézou. Pacienti majú zvýšený výskyt zlomenín kostí, najmä v zápästí, stavci a krčku stehennej kosti. Zmeny v kostnom aparáte sa vyskytujú už v ranom detstve: postihnutá je prevažne kortikálna vrstva, čo sa deje na pozadí pomalých intraoseálnych metabolických procesov. V dospelosti sa intraoseálny metabolizmus výrazne zvyšuje.

Odlišná diagnóza

Typickú gonádovú dysgenézu je potrebné rozlišovať:

• Zo zmiešaného variantu patológie, keď je na jednej strane semenník a na druhej strane je gonádová masa;
• Z čistého variantu dysgenézy, keď sa gonádové trakty na oboch stranách nachádzajú na pozadí normálneho karyotypu, primeraného rastu a primárnej amenorey;
• Z Noonanovho syndrómu, autozomálne dominantnej patológie so záhybmi kože na krku, nízkym vzrastom, vrodenými srdcovými chybami, valgóznym zakrivením predlaktí a inými vrodenými anomáliami na pozadí normálnych pohlavných žliaz a karyotypu.

Diagnóza sa vykonáva bezprostredne po narodení alebo v puberte, keď sa zistí amenorea na pozadí vrodených vývojových chýb.

Noonanov syndróm je patológia s fenotypovými charakteristikami gonádovej dysgenézy a normálnym chromozomálnym typom. Syndróm sa dedí autozomálne dominantným typom alebo sa vyskytuje v dôsledku expresie abnormálneho génu umiestneného na dlhom ramene dvanásteho chromozómu.

Charakteristiky diferenciácie a diagnostiky čistej gonádovej dysgenézy a Noonanovho syndrómu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Príznak	Gonádová dysgenéza	Noonanov syndróm
Vzhľad	Typické pre gonádovú dysgenézu.	Pripomína vzhľad pri gonádovej dysgenéze
Srdcové chyby	Prevažne ľavostranné srdcové chyby, aortálna stenóza	Pravostranné srdcové chyby, stenóza pľúcnej artérie
Intelektuálny rozvoj	Častejšie normálne	Porušené u takmer jedného z dvoch pacientov
Výška pri narodení	Pod normálom	Norma
Konečný rast	Pod normálom	Pod normálnou hodnotou u jedného z dvoch pacientov
Pohlavné žľazy	Gonádová dysgenéza	Norma
Pohlavie	Žena	Muž a žena
Karyotyp	Došlo k zmene	Norma

Liečba gonadálna dysgenéza

V očakávanom období puberty sa začína substitučná estrogénová terapia, ktorá je nevyhnutná na stimuláciu vývoja mliečnych žliaz, vonkajších a vnútorných genitálií. Počas prvého roka podávania estradiolu sa vývoj pohybového aparátu približne zdvojnásobí, ale rast vo väčšine prípadov nedosahuje absolútnu normu.

Gonádové neoplazmy sú u pacientok s variáciou 45X zriedkavé, na rozdiel od pacientok s mozaicizmom chromozómu Y. Vzhľadom na to sa vo všetkých prípadoch virilného syndrómu odporúča odstránenie gonádových hmôt.

Hlavné ciele liečby:

• Zvýšenie rastovej výkonnosti;
• Nastavenie pravidelnej menštruácie, tvorba sekundárnych pohlavných znakov;
• Terapia sprievodných patológií, korekcia vývojových chýb;
• Prevencia porúch kostného systému (najmä osteoporózy).

V súčasnosti sa na normalizáciu rastu používa rekombinantný rastový hormón získaný technológiou rDNA. V našej krajine sa často používajú lieky ako Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Moderná schéma terapie na korekciu rastu je nasledovná: každý deň večer sa subkutánne injekčne podáva liek v dávke 0,05 mg na kilogram za deň. Liečba sa ukončí, keď pacient dosiahne vek kostí 15 rokov, na pozadí poklesu rastu až o 2 cm za rok. Dlhodobá liečba stimulujúca rast počas puberty vedie k zlepšeniu konečného rastu. Terapia je pod dohľadom detského endokrinológa s opakovaným monitorovaním každých šesť mesiacov.

Substitučná liečba estrogénmi sa predpisuje tak, aby čo najviac napodobňovala adekvátny sexuálny vývoj. Vývoj mliečnych žliaz sa zvyčajne začína okolo 10 rokov, po ktorých sa objavuje prvá mesačná odpoveď. Pred predpísaním estrogénovej liečby sa vyhodnotia gonadotropné hormóny, aby sa zabezpečilo, že spontánna puberta nie je možná. Ak sú gonadotropíny zvýšené, začne sa estrogénová liečba.

Pri normálnych hodnotách LH a FSH sa vykonáva ultrazvuk maternice a prídavných látok. Liečba sa vykonáva s ohľadom na dávkovo závislý účinok estrogénu na dozrievanie kostry: nízke dávky stimulujú rast kostry a vysoké dávky ho inhibujú. Zistilo sa, že substitučné užívanie estradiolu od 12 rokov nemá nepriaznivý vplyv na konečný rast pacientok na pozadí liečby rastovým hormónom. Je povolené používať perorálne prípravky, transdermálne prostriedky (náplasti, gély atď.). Počiatočná dávka môže byť desatina alebo osmina dávky estradiolu u dospelých s ďalším zvyšovaním počas 24 mesiacov.

Po dvoch rokoch prejdite na dávkovanie ekvivalentné pre dievčatá: 2 mg/deň estradiolu, 0,1 mg v transdermálnej verzii, 2,5 mg/mesiac estradiol-dipropionát vo forme v/m injekcií. Progesterón sa pripája po 2 rokoch od začiatku užívania estrogénu, pred nástupom menštruácie.

Používanie syntetických antikoncepčných prostriedkov je nežiaduce.

V dospelosti sa napodobňovanie adekvátnej funkcie vaječníkov vykonáva predpisovaním náhradných estrogénových a progesterónových prípravkov. Odporúča sa použitie konjugovaných alebo prirodzených estrogénov:

• Premarin v dávke 0,625-1,25 mg denne;
• Estrofén v dávke 2 mg denne.

Lieky obsahujúce progesterón sa používajú ako doplnok od 15. do 25. dňa cyklickej liečby:

• Medroxyprogesterónacetát 5 až 10 mg denne;
• Noretindrón 1-2 mg denne.

Je povolené predpisovať kombinované prostriedky, ktoré obsahujú prírodné estrogény a gestagény (Divina, Cycloprogynova), podľa cyklickej schémy.

Užívanie syntetických liekov obsahujúcich estrogén alebo antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol sa neodporúča. Ukončite užívanie estrogénov a progestínov vo veku očakávanej normy menopauzy (od 50 rokov) alebo pokračujte v užívaní iba estrogénov, aby sa predišlo osteoporóze. Na rovnaký účel sa profylakticky užíva vápnik (1000 – 1200 mg denne).

Hormonálna substitučná terapia pre gonádovú dysgenézu je často sprevádzaná nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako napríklad:

• Bolesť v oblasti prsníkov;
• Nevoľnosť, zvýšená chuť do jedla, bolesť brucha;
• Zmeny v množstve cervikálneho hlienu;
• Pocit únavy, celková slabosť;
• Svalové kŕče v končatinách;
• Priberanie na váhe, opuchy;
• Zvýšené riziko trombózy.

Napriek možným vedľajším účinkom je však použitie substitučných liekov na dysgenézu gonád terapeutickou nevyhnutnosťou, ktorú schvaľujú medzinárodní lekárski experti. [ 5 ]

Fyzioterapeutická liečba

Fyzioterapia nie je definitívnou liečbou gonádovej dysgenézy. Táto doplnková liečba však pomáha zlepšiť pohodu pacientov a zvyšuje účinnosť iných liečebných postupov.

• Akupunktúrne body nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapia - prijímanie vzduchových kúpeľov s teplotou vzduchu najmenej 18 °C.
• Hydroterapia (oblievanie, masážne vankúše, dažďové sprchy, ihličnaté, kontrastné, šalviové kúpele).
• Balneoterapia (uhličité, perlové, kyslíkové, radónové, jódobromové kúpele).
• Endonazálna elektroforéza horčíka, lítia a brómu.

Magnetoterapia na golierovej zóne sa predpisuje na urýchlenie krvného obehu, normalizáciu tlaku v cievach a zlepšenie funkcie hypofyzárno-hypotalamického systému. Procedúry sa opakujú denne počas 12-15 dní.

Okrem toho sa predpisuje fyzioterapia a masáže na zlepšenie trofizmu a nervového vedenia, posilnenie pohybového aparátu. Vykonáva sa všeobecná masáž, miesenie končatín a rastových zón, masáž golierovej zóny a chrbtových svalov.

Bylinná liečba

Fytoestrogény sú prírodné látky obsiahnuté v rôznych bylinkách, ktoré majú estrogénne vlastnosti. Hlavnými zdrojmi takýchto prírodných estrogénov sú sója a výrobky zo sóje. Fytoestrogény majú štrukturálnu podobnosť s estradiolom a viažu sa na estrogénové receptory.

Ďalšou skupinou látok užitočných pri gonádovej dysgenéze sú fytohormóny. Sú to zložky liečivých rastlín, ktoré nemajú estrogénne schopnosti, ale vykazujú priaznivý vplyv na kvalitu mesačného cyklu. Fytohormóny sú prítomné v bylinách ako cimicifuga, malbrosia, raconticín atď. Existuje množstvo farmaceutických prípravkov, ktorých zloženie je reprezentované výlučne rastlinnými zložkami:

• Climadinon (obsahuje 20 mg extraktu z cimicifugy, užíva sa 1 tableta dvakrát denne);
• Remens (zastúpený piatimi rastlinnými zložkami, užívaný 30 kvapiek dvakrát denne);
• Mastodinon (zastúpený extraktmi z tsimitsifugy, bazilistníka stonkového, alpskej fialky, horkého groudannika, pestrého kazateľa a tigrovanej ľalie, užíva sa 30 kvapiek dvakrát denne).

Medzi ľudovými prostriedkami sú obzvlášť populárne:

• Nálev z bieleho imela sa pripravuje z 2 čajových lyžičiek rozdrvenej suroviny a 250 ml vriacej vody. Lúhujte pod pokrievkou dvadsaťštyri hodín. Výsledný liek užívajte počas dňa, rozdelený na tri dávky, po jedle.
• Tinktúra z pastierskej kabelky sa pripravuje z pomeru 1 dielu rastliny k 10 dielom vodky. Nálev sa lúhuje 14 dní, užíva sa 35 kvapiek trikrát denne.
• Nálev z arálie mandžuskej sa pripravuje z 1 čajovej lyžičky rozdrvenej suroviny rastliny a 1 litra vriacej vody. Nálev sa lúhuje desať minút, užíva sa 1 polievková lyžica až päťkrát denne.

Chirurgická liečba

Laparoskopia sa vykonáva na vizualizáciu pohlavných žliaz a na rozhodnutie, či je potrebná gonadektómia.

Gonadektómia sa vykonáva, ak sa v gonádach nájde nezrelé tkanivo. Ak sa v lobulárnej ovotestikulárnej gonáde nachádza zrelé ovariálne tkanivo, vykoná sa jeho separácia so zachovaním ovariálnej zložky. Technická stránka chirurgického zákroku je určená štruktúrou gonády. V prípade potreby sa vykoná feminizujúca plastika.

Chirurgovia však nemusia vždy zvoliť čiastočnú resekciu ovotestis na základe intraoperačnej histologickej diagnózy, zachovania pohlavne špecifických žliaz a odstránenia nediferencovaných oblastí gonád. Gonadektómia sa používa oveľa častejšie kvôli zvýšenému riziku malignity ovotestikulárnych gonád. Podľa štatistík sú malígne procesy vo forme dysgerminómov, seminómov a gonadoblastómov diagnostikované u takmer 3 % pacientov.

Prevencia

Keďže základné príčiny gonádovej dysgenézy neboli úplne objasnené, odborníci zatiaľ nevyvinuli jasnú schému prevencie tohto ochorenia. Špecifická prevencia doteraz neexistuje. Lekári odporúčajú dodržiavať nasledujúce všeobecné pravidlá:

• Budúci rodičia by sa mali zdržať pitia alkoholu, fajčenia a ešte viac užívania drog.
• Nastávajúca matka by mala venovať pozornosť výžive. Je potrebné uprednostňovať prírodné, čerstvé, výživné potraviny bez chemických prísad. Ideálne je, ak jedálny lístok upraví špecializovaný nutričný poradca.
• Je potrebné venovať dostatok času fyzickej aktivite (1-2 hodiny denne, so zapojením všetkých svalových skupín).
• Počas tehotenstva je dôležité, aby sa ženy vyhýbali kontaktu s chemikáliami a žiarením. Ak je profesionálna činnosť spojená s rizikovými faktormi, je potrebné zmeniť zamestnanie ešte pred plánovaním tehotenstva.
• Tehotná žena by sa mala vyhýbať vírusovým, mikrobiálnym a plesňovým infekciám.
• Ak je to možné, treba sa vyhnúť stresovým a psychoemocionálnym situáciám.
• Aj v štádiu plánovania tehotenstva by ste mali navštíviť genetika, aby ste posúdili pravdepodobnosť abnormalít plodu.

Predpoveď

Včasná diagnóza, kompletný priebeh výskumu s následným lekárskym dohľadom, komplexná liečba všetkými dostupnými a odporúčanými liekmi umožňuje pacientom s gonádovou dysgenézou žiť takmer plnohodnotný a aktívny život bez akýchkoľvek domácich, psychologických a sociálnych problémov.

Celková prognóza pre život sa považuje za uspokojivú, ak pacient nemá závažné kardiovaskulárne malformácie.

Rast pacientov, aj pri liečbe rastovým hormónom, je často kratší ako priemer populácie. Priemerná dĺžka života môže byť tiež kratšia, ale pri pravidelnom lekárskom dohľade a preventívnych opatreniach sa dĺžka života výrazne zvyšuje.

Kvalitu predpovede priamo ovplyvňuje:

• Načasovanie začatia liečby;
• Adekvátnosť dávok hormonálnej substitučnej terapie;
• Správny výber liekov;
• Dodržiavanie odporúčaní lekárov pacientmi.

Pri včasnej rehabilitácii môže mať pacientka s gonádovou dysgenézou normálne vytvorenú maternicu, prsné žľazy a menštruáciu. Prirodzené nezávislé tehotenstvo je zriedkavé: odporúčajú sa asistované reprodukčné technológie.

Použitá literatúra

Reprodukčná endokrinológia. Sprievodca pre lekárov. AV Dreval, 2014

Základná a klinická endokrinológia. Kniha 2 - David Gardner, Dolores Schobeck