Gonadálna dysgenéza

Patológia spôsobená chromozomálnymi defektmi, ktorá je sprevádzaná abnormálnym vývojom gonád v embryonálnom období, sa nazýva gonadálna dysgenéza. Porucha sa tvorí v embryonálnom období a môže byť sprevádzaná určitými somatickými poruchami.

Gonadálna dysgenéza je chromozomálna porucha zahŕňajúca stratu jedného X chromozómu alebo jeho fragmentu, čo spôsobuje rozvoj problémov s pohlavnými žľazami. Typickou poruchou je nesprávna tvorba semenníkov alebo vaječníkov.[1]

Epidemiológia

Najčastejším zlyhaním ovariálnej kapacity je gonadálna dysgenéza, ktorú možno pozorovať u pacientok s rudimentárnymi vaječníkmi, najmä u pacientok s Turnerovým syndrómom. Táto patológia je diagnostikovaná asi v 1-2 prípadoch medzi 3 000 narodenými dievčatami, čo je spojené s chromozómovou skupinou 45X. Syndróm sa často spája s mozaikovými typmi - napríklad 45X/46XX alebo 45X/46XY, ako aj s karyotypmi s abnormálnym chromozómom X (čiastočné delenie jedného ramena Xdel[Xp-] alebo Xdel[Xq-] alebo chromozóm X).

Pacienti s deléciou krátkeho ramena chromozómu X majú fenotypový vzhľad podobný Turnerovmu syndrómu, ale sú plodní. Vymazanie dlhého ramena chromozómu X je sprevádzané normálnou postavou na pozadí dysfunkcie vaječníkov.

Asi 5 % pacientov s diagnostikovaným Turnerovým syndrómom má monozómiu X. Zvyšok má mozaikové formy. Prítomnosť génu SRY znamená zvýšené riziko virilizmu a gonadálnych novotvarov. Pacienti s Turnerovým syndrómom majú často dysgerminómy a gonadoblastómy.

Vo viac ako polovici prípadov sa gonadálna dysgenéza diagnostikuje vo veku 12 rokov alebo neskôr a u 20 % pacientov po 16. Roku života.

Gonadálna dysgenéza je najčastejšie diagnostikovaná u ľudí z krajín východnej Európy a západnej Európy. Výskyt je oveľa nižší v Afrike kvôli určitému rasovému, geografickému a environmentálnemu determinizmu.

Príčiny Gonadálna dysgenéza

Dôvody rozvoja gonadálnej dysgenézy nie sú úplne pochopené. Túto problematiku stále skúmajú genetici a gynekológovia po celom svete. Podľa už známych informácií sa choroba môže vyvinúť takými mechanizmami:

• Spontánna porucha génu, ktorá vzniká pod vplyvom nepriaznivých vonkajších alebo vnútorných faktorov.
• Genetická abnormalita v dôsledku defektných faktorov na strane jedného z rodičov.

Pozrime sa na vyššie uvedené dôvody podrobnejšie.

Štúdia génových abnormalít bola vykonaná s použitím rodičovského biomateriálu, ktorý priniesol tieto výsledky:

• Takmer 5% jedincov samíc má vo vajíčkach mutácie. V takýchto situáciách má oplodnenie za následok geneticky podmienenú abnormalitu vo vývoji genitálií budúceho bábätka, ktorá sa vyskytuje v 98 % prípadov.
• U 7-8% mužov existuje tendencia k rozvoju genetických defektov. Riziko je vyššie u mužov s astenozoospermiou alebo teratozoospermiou: u 20 % týchto pacientov je genetický defekt v gamétach, zatiaľ čo plodnosť je zachovaná.

Dysgenéza pohlavných žliaz spôsobená genetickými anomáliami môže byť sprevádzaná mentálnym postihnutím a v ťažkej forme.

Pokiaľ ide o náhodné alebo indukované vývojové chyby, tieto sa vyskytujú najčastejšie a môžu súvisieť s faktormi, ako sú tieto:

• Zneužívanie fajčenia počas nosenia dieťaťa (hlavnú patologickú úlohu zohráva oxid uhoľnatý, oxid dusnatý a nitrozamíny, čo vedie k vzniku porúch u budúceho dieťaťa asi v 13-14% prípadov);
• používanie nápojov obsahujúcich alkohol počas tehotenstva;
• nepriaznivé podmienky prostredia, vystavenie vysokým dávkam ionizujúcich lúčov, čo vedie k tvorbe voľných radikálov, ktoré poškodzujú chromozomálne miesta a narúšajú rovnováhu genetického materiálu (vyskytuje sa to v 2-10% prípadov);
• Konzumácia potravín s dusičnanmi, organických aj anorganických (ovocie a zelenina ošetrené dusičnanovými hnojivami na zvýšenie výnosov);
• Dlhotrvajúci a/alebo hlboký stres sprevádzaný nadbytkom kortikosteroidov a katecholamínov v krvnom obehu.

Špecifický mechanizmus negatívneho vplyvu nepriaznivých faktorov na rozvoj gonadálnej dysgenézy a iných embryonálnych patológií nie je úplne objasnený.

Rizikové faktory

Rizikové faktory zahŕňajú faktory ako:

• neuspokojivá pôrodnícka anamnéza, predĺžená toxikóza a iné zdravotné problémy nastávajúcej matky;
• vírusové, mikrobiálne, plesňové infekčné choroby počas tehotenstva;
• ťažká intoxikácia.

Tieto faktory sú dôležité najmä počas prvého trimestra. Počas formovania budúceho dieťaťa je riziko dysgenézy trochu znížené a úplne zmizne približne do 4-5 mesiacov tehotenstva. Zistiť vplyv takýchto faktorov - úloha pôrodníka-gynekológa. Prevencia nepriaznivých komplikácií by sa mala vykonávať v plánovacom období počatia so zapojením genetika.

Patogenézy

Tvorba patológie gonádovej dysgenézy začína v štádiu embryogenézy a hlavné sexuálne charakteristiky dokončia svoju tvorbu do 5-6 týždňov tehotenstva. Počas celého obdobia prvého trimestra existujú riziká fenotypových abnormalít u budúceho dieťaťa.

Aby sa žľazy správne vytvorili, sú potrebné 2 chromozómy: XX alebo XY, podľa vaječníka alebo semenníka. Výskyt dysgenézy sa najčastejšie identifikuje s abnormalitou v chromozóme X. Diferenciácia žliaz nekončí; môže vzniknúť niekoľko variácií choroby.

Pri gonádovej dysgenéze sú pohlavné žľazy plne vyvinuté, častejšie ženské, čo slúži ako rozdiel od skutočnej formy hermafroditizmu. Úplné gonády úplne chýbajú asi v 20 % prípadov, čo súvisí s neplodnosťou.

Asi polovica pacientov má karyotyp 45X, štvrtina pacientov má mozaiku bez štrukturálnych zmien (46XX/45X) a ďalšia štvrtina má štrukturálne zmeny na X chromozóme, s mozaikou aj bez nej.

45X variácia je spôsobená stratou chromozómu počas gametogenézy u matky alebo otca alebo chybnou mitózou počas skorého delenia oplodnenej diploidnej bunky.

Nízky vzrast a iné somatické abnormality sú výsledkom straty genetického materiálu na krátkom ramene X chromozómu.

K tvorbe gonádových hmôt dochádza, keď sa stratí genetický materiál na dlhom alebo krátkom ramene chromozómu X. U pacientov s mozaicizmom alebo zmenami X-chromozómu sa môžu fenotypové abnormality líšiť v závažnosti.

Patogenéza osteoporózy súčasne s gonádovou dysgenézou nie je úplne objasnená. Pravdepodobne je porucha priamym dôsledkom chýbajúceho genetického materiálu na X chromozóme, čo vedie k produkcii nepravidelnej matrice osteoblastmi. Podobná základná príčina je potvrdená mapovaním chromozómu X. Ďalšími faktormi sa stávajú hormonálne poruchy. Nedosahuje sa hladina estrogénu potrebná pre pubertu, je inhibovaný rast kortikálnej kostnej vrstvy, narušená štruktúra trabekulárnej časti. Navyše u pacientov nie je aktivovaný systém rastového hormónu – inzulínu podobný rastový faktor v puberte.

Príznaky Gonadálna dysgenéza

Symptomatológia ochorenia má svoje vlastné rozdiely v závislosti od typu gonadálnej dysgenézy.

Typická forma sa vyznačuje vlastnosťami, ako sú:

• malý vzrast, v prevažnej väčšine prípadov nepresahujúci 1,55 m;
• absencia mesačného cyklu, absencia puberty ako takej, absencia reprodukčnej kapacity;
• Výskyt spontánneho mesačného krvácania na pozadí minimálnej ovariálnej rezervy;
• podhodnotené umiestnenie uší;
• "Mongolské viečka."
• farebná nerozoznateľnosť (farebná slepota);
• zlý vývoj nechtov;
• zmeny aorty, zúženie aorty.

V čistom variante dysgenézy sa často nezistia žiadne zjavné patologické zmeny, ale dochádza k nedostatočnému rozvoju pohlavného a žľazového systému. Pacienti majú vysoké riziko vzniku neoplastických patológií pohlavných orgánov - najmä dysgerminómu, gonadoblastómu, ktoré sa tvoria zo zvyškových bunkových štruktúr embryonálneho obdobia. Neoplastické procesy tohto druhu sú obzvlášť agresívne, ťažko liečiteľné, majú rádiovú rezistenciu, takže šanca na vyliečenie je malá. Prvým príznakom komplikácií je virilový syndróm (mužské vypadávanie vlasov, zhrubnutie hlasu atď.).

Zmiešaná forma gonadálnej dysgenézy sa prejavuje príznakmi, ako sú:

• zakrpatenie;
• infantilné pohlavné orgány;
• nedostatok mesačného cyklu;
• poruchy kardiovaskulárneho systému (často - srdcové chyby);
• poruchy konfigurácie hrudníka (nie u všetkých pacientov).

Zmiešaný variant je pomerne zriedkavý a symptomatológia je nešpecifická.[2]

Prvé známky

Za bežné klinické príznaky gonadálnej dysgenézy sa považujú:

• Lymfedém nôh, rúk, hornej časti tela, oblasti krku u novorodencov;
• nedostatok rastu;
• podsaditá stavba;
• zväčšené súdkovité prsia, široko uložené prsné žľazy (často so stiahnutými bradavkami);
• neskorá tvorba sekundárnych sexuálnych charakteristík a začiatok menštruačného cyklu;
• hypoplázia vonkajších genitálií s normálnou veľkosťou klitorisu;
• výrazná hypoplázia maternice, predĺženie a zúženie vagíny;
• krátky krk, nízka hranica rastu vlasov;
• charakteristický typ tváre ("staroba");
• chybný vývoj dolnej čeľuste, klenuté podnebie, deformácia zubov;
• hyperpigmentácia očných viečok;
• pokles horného očného viečka, strabizmus, epikantus;
• výrazné priečne krčné záhyby;
• Muskuloskeletálne poruchy (zakrivenie chrbtice, osteoporóza);
• kardiovaskulárne, urogenitálne patológie.

Etapy

Sexuálna diferenciácia je určitým poradím fáz a procesov. Pohlavie chromozómov, ktoré sa tvorí pri oplodnení, určuje pohlavie gonád, ktoré určuje vývoj fenotypového pohlavia, podľa ktorého sa tvorí mužský alebo ženský urogenitálny systém. Zlyhania v ktoromkoľvek štádiu embryogenézy majú za následok poruchu sexuálnej diferenciácie.

V prvej fáze dochádza k tvorbe chromozomálneho pohlavia. Potom, približne do 40. Dňa tehotenstva, sa embryá vyvíjajú podľa rovnakého scenára s tvorbou nediferencovaných gonád.

V druhom štádiu sa nediferencované gonády transformujú na vaječníky alebo semenníky. Ďalší fenotypový vývoj pohlavia vedie k vytvoreniu mužského a ženského urogenitálneho systému. K tvorbe vnútorných genitálií dochádza z Müllerovho a Wolffovho kanálika, ktoré sú umiestnené blízko seba v ranom štádiu embryonálneho vývoja. Vonkajšie genitálie a močová trubica u rôznych pohlaví sú tvorené spoločným prvkom, urogenitálnym sínusom, genitálnym tuberkulom, záhybmi a opuchmi.

K formovaniu mužského fenotypu dochádza pod vplyvom hormónov: látok, ktoré inhibujú Müllerove vývody a testosterónu, produktu embryonálnej sekrécie semenníkov. Pri absencii semenníkov sa fenotypové pohlavie vyvíja pozdĺž ženských línií.

Formuláre

Sú známe štyri typy gonadálnej dysgenézy:

• Typická dysgenéza (Shereshevsky-Turnerov syndróm) je jasný defekt, celková sexuálna nevyvinutosť. Orgán maternice a vajíčkovody sú nedostatočne vyvinuté. Gonády majú vzhľad tenkých spojovacích vlákien, čo naznačuje karyotyp 45X. Výška pacientov nepresahuje 1,5 metra, vyskytujú sa chyby pri tvorbe chrupu, strabizmus, "mongolský záhyb". Postava je podsaditá, so skráteným krkom pokrytým kožnými záhybmi. Charakteristická je podváha, edém končatín, deformácia lebečnej a lakťovej kosti, porušenie konfigurácie uší a hrudníka, asymetria a depresia bradaviek. Je možné pozorovať hyperpigmentáciu na tele, vyčnievajúce lopatky. Pacienti majú často poruchy kardiovaskulárneho, muskuloskeletálneho, močového aparátu. Sekundárne sexuálne znaky chýbajú. Zistilo sa zníženie alebo absencia pohlavného chromatínu. Pre dojčatá sa za charakteristický znak považuje „tvár starého muža“.
• Mierna dysgenéza je spôsobená genetickou mozaikou 45X/46XX. Veľkosť chromozomálneho defektu určuje intenzitu symptomatológie a jej blízkosť k prejavom Shereshevského-Turnerovho syndrómu. Prevaha správnej chromozomálnej sady uľahčuje klinický obraz. Pacienti majú častejšie normálny rast, vývoj sexuálnych charakteristík je možný na pozadí bežného mesačného cyklu. Vývoj genitálií je však neúplný.
• Čistá gonadálna dysgenéza je spôsobená karyotypom 46XX alebo 46XY (úplná dysgenéza, Swyerov syndróm) a je charakterizovaná prevahou ženských čŕt s eunuchoidnou postavou (široké prsia na pozadí zúženej panvy). Rast je priemerný alebo dokonca vysoký, rozdiely medzi pohlaviami nie sú zistené, ale existuje sexuálna infantilita bez výrazných porušení anatómie orgánov. Reprodukčné žľazy sa javia ako vláknité trakty s prítomnosťou adekvátnych zárodočných buniek. Syndróm sa často kombinuje so zvýšeným rizikom tvorby nádorov v pohlavných žľazách, v dôsledku čoho sú žľazy odstránené. Patológia sa stáva známa nie skôr ako v puberte: mliečne žľazy sú malé alebo majú vzhľad malých tuleňov. Zaznamenáva sa sexuálna hypoplázia, nízka strata vlasov. Môže sa vyskytnúť slabý výtok ako menštruácia.
• Zmiešaná dysgenéza je typickým prejavom hermafroditizmu. Existuje karyotyp 45X/46XY, ktorý je reprezentovaný mužským aj ženským fenotypom. Existuje defektná alterácia gonozómov s multiškálovou tvorbou genetického fenotypu pohlavných buniek. Pri úplnej absencii alebo nečinnosti Y, X-chromozómov sa pozoruje tvorba nediferencovaného tkaniva gonádových ťahov. Patologická symptomatológia sa zistí ihneď po narodení dieťaťa. Vonkajšie pohlavné orgány sú zmiešané: na pozadí hypertrofovaného klitorisu sú zväčšené stydké pysky skrotálneho typu a v priebehu puberty prevládajú mužské znaky (verilny syndróm), ako sú ochlpenie, zhrubnutie hlasu. Prsné žľazy sú nedostatočne vyvinuté, existuje hypoplázia maternice a vajíčkovodov. Patológia môže pripomínať typickú dysgenézu, ale zriedkavo sa pozorujú defekty vnútorných orgánov.

Takáto široká škála foriem dysgenézy je spôsobená negatívnym vplyvom určitých faktorov pri tvorbe genetických fenotypových štruktúr, ktoré určujú sexuálnu identitu alebo vývoj žľazovej skupiny sexuálneho systému. Defektné gonádové tkanivá odumierajú a transformujú sa na prvky spojivového tkaniva, ktoré nie sú schopné produkovať mužské zárodočné bunky a vyvíjať sa.[3]

Komplikácie a následky

Poruchy rastu kostry sa pozorujú vo viac ako 95 % prípadov gonadálnej dysgenézy. Spomalenie rastu začína vo vnútromaternicovom období, ale najvýraznejšie sa prejavuje po 10-12 roku života.

Charakteristická je absencia pubertálneho vývoja, hoci čiastočná puberta je niekedy zaznamenaná v prípadoch variácií mozaikového karyotypu a v izolovaných situáciách existuje možnosť nezávislého tehotenstva.

Lymfedém končatín, ktorý sa vyskytuje priamo u novorodencov, zmizne v priebehu niekoľkých dní alebo mesiacov. Ale aj vo vyššom veku sa pri určitých záťažiach (beh, podchladenie) môže znovu objaviť opuch. Je to spôsobené nesprávnym vývojom lymfatického systému. V závažných prípadoch môže byť potrebná pomoc chirurga: pacienti podstupujú angioplastiku.

U 30% pacientov s gonádovou dysgenézou sú srdcové chyby (častejšie ľavostranné) diagnostikované v dôsledku nesprávnej tvorby lymfatického systému. Najbežnejšie patológie sú koarktácia aorty, bikuspidálna aortálna chlopňa, dilatácia koreňa. Pri včasnej diagnóze sa často predpisuje chirurgický zákrok, aby sa predišlo hrozivým komplikáciám. V relatívne miernych prípadoch je zaznamenaná srdcová dysfunkcia: zvýšený krvný tlak, prolaps mitrálnej chlopne.

Strata sluchu sa často pozoruje v sluchových orgánoch. Vzniká neurosenzorická alebo prevodová porucha sluchu, často v detstve a u dospelých nad 35 rokov. Problémy so sluchom v detstve často vedú k zlému psychomotorickému vývoju: sú narušené rečové schopnosti a inteligencia.

Poškodenie obličiek je zaznamenané asi u polovice pacientov s gonádovou dysgenézou. Nepravidelný tvar orgánov, ich fúzia, hypoplázia, atypická lokalizácia – všetky tieto defekty môžu časom viesť k vysokému krvnému tlaku, prispieť k infekčným ochoreniam močových ciest.

Ďalším dôležitým dôsledkom gonadálnej dysgenézy sú psychické poruchy a poruchy správania vyvolané vonkajšími a inými znakmi pacientov. Často je chorý človek izolovaný od rovesníkov už v mladom veku, kvôli čomu má ťažkosti so socializáciou.[4]

Dôsledky pre pacientov s XX-dysgenézou pohlavných žliaz:

• v dôsledku narušenej produkcie estrogénu sa prsné žľazy nevyvíjajú, maternica nefunguje a mesačný cyklus chýba pred liečbou estrogénmi;
• neprodukuje sa progesterón, mesačný cyklus je nestabilný až do podania liečby progestínom;
• na pozadí neschopnosti pohlavných žliaz produkovať vajíčka žena nemôže otehotnieť sama.

Diagnostika Gonadálna dysgenéza

Diagnostické opatrenia vykonáva gynekológ v spolupráci s lekárskym genetikom: diagnostický proces zvyčajne nie je veľmi náročný. Špecialisti vizuálne posudzujú vývoj muskuloskeletálneho systému, vonkajších genitálií, žľazového systému a navyše vykonávajú genetické testy. Vykonajte ultrazvukové vyšetrenie panvových orgánov a obličiek, posúďte prácu srdca elektrokardiografiou. Laparoskopické vyšetrenie gonád, biopsia, meranie hladiny chromatínu a kvality hormonálneho pozadia.

V ranom detstve je gonadálna dysgenéza rozpoznaná prítomnosťou lymfedému rúk a nôh, cervikálnych záhybov, nízkej vlasovej línie, nadmerných okcipitálnych kožných záhybov, štítnych prsníkov so široko oddelenými bradavkami a podváhy pri narodení. Okrem toho majú pacienti typicky tvarovanú tvár so zníženou čeľusťou, epikantom, poddimenzovanými alebo nepravidelne tvarovanými ušami, ovisnutými viečkami a takzvanými „rybími ústami“. Jeden z dvoch pacientov má skrátenie IV metakarpálov a jeden zo 4-5 pacientov má koarktáciu aorty.

Pridružené poruchy zahŕňajú malformácie obličiek, hyperpigmentáciu, hypopláziu nechtov, poruchu sluchu, autoimunitné patológie a hypotyreózu.

Ešte pred niekoľkými rokmi sa na posúdenie narušenia X-chromozómu robili testy pohlavného chromatínu. Ide o špecifické bunky Bara, ktoré sú produktom inaktivácie jedného z X chromozómov. Pacienti s chromozómovou sadou 45X boli odkázaní na chromatín-negatívnu sériu. Ale iba polovica pacientov s gonádovou dysgenézou (jedinci s karyotypom 45X, výraznou mozaikou a štrukturálnymi poruchami) môže byť odkázaná na rovnakú sériu. Preto pre presnosť diagnostiky musí byť takáto analýza nevyhnutne doplnená vyšetrením karyotypu.

Hladina folikuly stimulujúceho hormónu v sére, ktorá je zvýšená v ranom detstve, potom klesá na normálne hodnoty a po 9. Roku života stúpa na hodnoty charakteristické pre kastráty. Súčasne sa zvyšuje aj hladina luteinizačného hormónu v sére a klesá hladina estradiolu. U približne 2 % pacientok so 45-násobnou variáciou a 12 % pacientok s mozaikou majú vaječníky dostatok folikulov na produkciu periodického menštruačného krvácania. A s minimálnymi léziami pacienti niekedy otehotnejú, hoci ich reprodukčné obdobie je zvyčajne krátke.

Inštrumentálna diagnostika je najčastejšie reprezentovaná rádiografiou, ultrazvukom, elektrokardiografiou.

Zmeny na strane chrbtice možno sledovať rádiograficky:

• poddimenzovaný prvý krčný stavec;
• abnormality vertebrálneho tela;
• skolióza.

Niektorí pacienti s gonádovou dysgenézou majú aj vrodenú dyspláziu bedrového kĺbu. V niektorých prípadoch existujú abnormality rastu zubov, ktoré vyžadujú pomoc ortodontistu.

Existuje pomerne veľa informácií o vzniku osteopénie alebo osteoporózy u ľudí s gonádovou dysgenézou. Pacienti majú zvýšený výskyt zlomenín kostí, najmä v oblasti zápästia, chrbtice a krčka stehennej kosti. Zmeny v kostnom aparáte sa vyskytujú v ranom detstve: väčšinou je ovplyvnená kortikálna vrstva, ktorá sa vyskytuje na pozadí pomalých intraoseálnych metabolických procesov. V dospelosti sa intraoseálny metabolizmus výrazne zvyšuje.

Odlišná diagnóza

Je potrebné rozlíšiť typickú gonadálnu dysgenézu:

• zo zmiešaného variantu patológie, keď na jednej strane je semenník a na druhej strane je gonadálna hmota;
• z čistého variantu dysgenézy, keď sa gonádové trakty na oboch stranách nachádzajú na pozadí normálneho karyotypu, primeraného rastu a primárnej amenorey;
• z Noonanovho syndrómu, autozomálne dominantnej patológie s kožným skladaním na krku, nízkym vzrastom, vrodenými srdcovými chybami, valgóznym zakrivením predlaktia a inými vrodenými anomáliami na pozadí normálnych gonád a karyotypu.

Diagnóza sa vykonáva bezprostredne po narodení alebo v puberte, keď sa zistí amenorea na pozadí vrodených vývojových chýb.

Noonanov syndróm je patológia s fenotypovými charakteristikami gonadálnej dysgenézy a normálnej chromozomálnej typizácie. Syndróm sa dedí autozomálne dominantným spôsobom alebo sa vyskytuje v dôsledku expresie abnormálneho génu umiestneného na dlhom ramene dvanásteho chromozómu.

Znaky diferenciácie a diagnózy čistej gonadálnej dysgenézy a Noonanovho syndrómu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Symptóm	Gonadálna dysgenéza	Noonanov syndróm
Vzhľad	Typické pre gonádovú dysgenézu.	Pripomína vzhľad pri gonadálnej dysgenéze
Srdcové chyby	Prevažne ľavostranné srdcové chyby, aortálna stenóza	Pravostranné srdcové chyby, stenóza pľúcnej tepny
Intelektuálny rozvoj	Častejšie normálne	Narušené takmer u každého druhého pacienta
Výška narodenia	Pod normálom	Norma
Konečný rast	Pod normálom	Pod normou u jedného z dvoch pacientov
Pohlavné žľazy	Gonadálna dysgenéza	Norma
Rod	Žena	Muž a žena
Karyotyp	Nastala zmena	Norma

Liečba Gonadálna dysgenéza

V očakávanom období puberty začať substitučnú estrogénovú terapiu, ktorá je potrebná na stimuláciu vývoja mliečnych žliaz, vonkajších a vnútorných pohlavných orgánov. Počas prvého roka podávania estradiolu sa vývoj pohybového aparátu približne zdvojnásobí, ale rast vo väčšine prípadov nedosahuje absolútnu normu.

Gonádové novotvary sú zriedkavé u pacientov so 45-násobnou variáciou, na rozdiel od pacientov s mozaikou Y-chromozómu. Vzhľadom na to sa vo všetkých prípadoch virilného syndrómu odporúča odstránenie pohlavných žliaz.

Hlavné ciele liečby:

• zvýšenie výkonnosti rastu;
• inštalácia pravidelnej menštruácie, tvorba sekundárnych sexuálnych charakteristík;
• terapia sprievodných patológií, korekcia vývojových chýb;
• prevencia porúch kostného systému (najmä osteoporózy).

V súčasnosti sa na normalizáciu rastu používa rekombinantný rastový hormón získaný technológiou rDNA. V našej krajine sa často používajú také lieky ako Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Moderná schéma terapie na korekciu rastu je nasledovná: každý deň večer subkutánne vstreknite liek v dávke 0,05 mg na kilogram za deň. Liečba je ukončená, keď sa kostný vek pacienta rovná 15 rokom, na pozadí poklesu rastu až o 2 cm za rok. Predĺžená liečba stimulujúca rast počas puberty vedie k zlepšeniu konečného rastu. Terapiu sleduje detský endokrinológ s opakovaným sledovaním každých šesť mesiacov.

Estrogénová substitučná liečba je predpísaná tak, aby čo najviac napodobňovala primeraný sexuálny vývoj. Normálne sa vývoj mliečnych žliaz začína približne vo veku 10 rokov, potom začína prvá mesačná odpoveď. Pred predpísaním estrogénovej terapie sa vyhodnotia gonadotropné hormóny, aby sa zabezpečilo, že nie je možná spontánna puberta. Ak sú gonadotropíny zvýšené, začína sa estrogénová terapia.

Pri normálnych hodnotách LH a FSH vykonajte ultrazvuk maternice a príveskov. Liečba sa vykonáva s prihliadnutím na dávkovo závislý účinok estrogénu na dozrievanie kostry: nízke dávky stimulujú rast kostry a vysoké dávky ho inhibujú. Zistilo sa, že substitučné užívanie estradiolu od veku 12 rokov nemá nepriaznivý vplyv na konečný rast pacientok na pozadí liečby rastovým hormónom. Je povolené používať perorálne prípravky, transdermálne prostriedky (náplasti, gély atď.). Počiatočná dávka môže byť desatina alebo osmina množstva estradiolu pre dospelých, s ďalším zvýšením počas 24 mesiacov.

Po dvoch rokoch prejsť na ekvivalentné dávky pre dievčatá: 2 mg/deň estradiolu, 0,1 mg v transdermálnej verzii, 2,5 mg/mesiac estradioldipropionátu vo forme v/m injekcií. Progesterón je pripojený po 2 rokoch od začiatku príjmu estrogénu, pred nástupom menštruácie.

Používanie syntetických antikoncepčných prostriedkov je nežiaduce.

V dospelosti sa imitácia adekvátnej funkcie vaječníkov vykonáva predpisovaním náhradných estrogénových a progesterónových prípravkov. Odporúča sa použitie konjugovaných alebo prírodných estrogénov:

• Premarin v dávke 0,625-1,25 mg denne;
• Estrofén v dávke 2 mg denne.

Lieky obsahujúce progesterón sa používajú ako doplnok od 15. Do 25. Dňa cyklickej liečby:

• Medroxyprogesterónacetát 5 až 10 mg denne;
• Noretindron 1-2 mg denne.

Je povolené predpisovať kombinované prostriedky, ktoré obsahujú prírodné estrogény a gestagény (Divina, Cycloprogynova), podľa cyklickej schémy.

Neodporúča sa používať syntetické lieky obsahujúce estrogén alebo antikoncepčné prostriedky obsahujúce etinylestradiol. Ukončite estrogény a progestíny vo veku očakávanej normy menopauzy (od 50 rokov), alebo pokračujte v užívaní iba estrogénov, aby ste predišli osteoporóze. Na ten istý účel sa profylakticky užíva vápnik (1000-1200 mg denne).

Hormonálna substitučná liečba gonadálnej dysgenézy je často sprevádzaná nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako sú:

• bolesť v oblasti prsníka;
• nevoľnosť, zvýšená chuť do jedla, bolesť brucha;
• zmeny v množstve cervikálneho hlienu;
• pocit únavy, celková slabosť;
• svalové kŕče v končatinách;
• prírastok hmotnosti, edém;
• zvýšené riziko trombózy.

Napriek možným vedľajším účinkom je však použitie náhradných liekov na gonádovú dysgenézu terapeutickou nevyhnutnosťou podporovanou medzinárodnými medicínskymi odborníkmi.[5]

Fyzioterapeutická liečba

Fyzikálna terapia nie je definitívnou liečbou gonadálnej dysgenézy. Táto doplnková liečba však pomáha zlepšiť pohodu pacientov a zvyšuje účinnosť iných liečebných postupov.

• Akupunktúrne body nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapia - vzduchové kúpele s teplotou vzduchu minimálne 18°C.
• Vodoliečba (oblievanie, zálievky, dažďové prehánky, ihličnaté, kontrastné, šalviové kúpele).
• Balneoterapia (oxid uhličitý, perličkové, kyslíkové, radónové, jódbrómové kúpele).
• Endonazálna elektroforéza horčíka, lítia, brómu.

Magnetoterapia na golierovej zóne je predpísaná na urýchlenie krvného obehu, normalizáciu tlaku v cievach, zlepšenie práce hypofýzy-hypotalamického systému. Postupy sa opakujú denne počas 12-15 dní.

Okrem toho je predpísaná fyzikálna terapia a masáž na zlepšenie trofiky a nervového vedenia, posilnenie muskuloskeletálneho systému. Cvičí sa celková masáž, hnetenie končatín a rastových zón, masáž golierových a miechových svalov.

Bylinná liečba

Fytoestrogény sú prírodné látky obsiahnuté v rôznych bylinách, ktoré majú estrogénne vlastnosti. Hlavným zdrojom takýchto prirodzených estrogénov je sója a produkty na jej báze. Fytoestrogény majú štrukturálnu podobnosť s estradiolom a viažu sa na estrogénové receptory.

Ďalšou skupinou látok užitočných pri gonadálnej dysgenéze sú fytohormóny. Ide o zložky liečivých rastlín, ktoré nemajú estrogénnu schopnosť, ale vykazujú priaznivý vplyv na kvalitu mesačného cyklu. Fytohormóny sú prítomné v takých bylinách, ako je cimicifuga, malbrosia, raconticin a tak ďalej. Existuje množstvo farmaceutických prípravkov, ktorých zloženie je zastúpené výlučne rastlinnými zložkami:

• Climadinon (obsahuje 20 mg extraktu cimicifuga, užíva sa 1 tableta dvakrát denne);
• Remens (zastúpené piatimi zložkami rastlín, užívanými 30 kvapiek dvakrát denne);
• Mastodinon (reprezentovaný výťažkami z tsimitsifuga, stonkový basilistnikovidnyi, alpská fialka, groudannik horký, kasatnik pestrý, tigrovaná ľalia a užíva sa 30 kvapiek dvakrát denne).

Medzi ľudovými prostriedkami sú obzvlášť populárne:

• Nálev z bieleho imela sa pripravuje z 2 lyžičiek. Drvená surovina a 250 ml vriacej vody. Trvajte pod vekom dvadsaťštyri hodín. Užívajte získaný liek počas dňa, rozdelený na tri časti, po jedle.
• Tinktúra z kapsičky pastierskej sa pripravuje z pomeru 1 dielu rastliny na 10 dielov vodky. Náprava trvá 14 dní, užívajte 35 kvapiek trikrát denne.
• Infúzia Aralia Manchurian sa pripravuje z 1 lyžičky. Drvená surovina rastliny a 1 liter vriacej vody. Infúzia sa podáva desať minút, vezmite 1 polievkovú lyžičku. L. Až päťkrát denne.

Chirurgická liečba

Laparoskopia sa vykonáva na vizualizáciu gonád a rozhodnutie, či je potrebná gonadektómia.

Gonadektómia sa vykonáva, ak sa v gonádach nájde nezrelé tkanivo. Ak je v lobulárnej ovotestikulárnej gonáde zrelé ovariálne tkanivo, vykoná sa separácia so zachovaním ovariálnej zložky. Technická stránka chirurgickej intervencie je určená štruktúrou gonády. V prípade potreby sa vykoná feminizačná plastika.

Nie vždy však chirurgovia musia zvoliť parciálnu resekciu ovotestis na základe intraoperačnej histologickej diagnostiky, zachovania pohlavne špecifických žliaz a odstránenia nediferencovaných oblastí pohlavných žliaz. Gonadektómia sa oveľa častejšie uchyľuje kvôli zvýšenému riziku malignity ovotestikulárnych gonád. Podľa štatistík sú malígne procesy vo forme dysgerminómov, seminómov, gonadoblastómov diagnostikované u takmer 3% pacientov.

Prevencia

Keďže základné príčiny gonadálnej dysgenézy nie sú úplne objasnené, odborníci zatiaľ nevypracovali jasnú schému prevencie tohto ochorenia. Špecifická prevencia doteraz neexistuje. Lekári odporúčajú dodržiavať tieto všeobecné pravidlá:

• Budúci rodičia by sa mali zdržať pitia alkoholu, fajčenia a ešte viac drog.
• Budúca matka by mala venovať pozornosť výžive. Je potrebné uprednostňovať prírodné, čerstvé, výživné potraviny, bez chemických prísad. Optimálne, ak vám jedálny lístok upraví odborník na výživu.
• Fyzickej aktivite je potrebné venovať dostatok času (1-2 hodiny denne so zapojením všetkých svalových skupín).
• Počas tehotenstva je dôležité, aby sa ženy vyhýbali kontaktu s chemikáliami a žiarením. Ak je odborná činnosť spojená s rizikovými faktormi, je potrebné zmeniť zamestnanie ešte pred plánovaním tehotenstva.
• Tehotná žena by sa mala vyhýbať vírusovým, mikrobiálnym a plesňovým infekciám.
• Ak je to možné, treba sa vyhnúť stresovým a psycho-emocionálnym situáciám.
• Dokonca aj v štádiu plánovania tehotenstva by ste mali navštíviť genetika, aby posúdil pravdepodobnosť abnormalít plodu.

Predpoveď

Včasná diagnostika, úplný priebeh výskumu s následným lekárskym dohľadom, komplexná liečba všetkými dostupnými a odporúčanými liekmi umožňuje pacientom s gonádovou dysgenézou žiť takmer plnohodnotný a aktívny život, bez akýchkoľvek domácich, psychických a sociálnych problémov.

Celková prognóza života sa považuje za uspokojivú, ak pacient nemá hrubé kardiovaskulárne malformácie.

Rast pacientov aj pri liečbe rastovým hormónom je často kratší ako priemer populácie. Stredná dĺžka života môže byť tiež kratšia, ale pravidelným lekárskym dohľadom a preventívnymi opatreniami sa dĺžka života výrazne zvyšuje.

Kvalita prognózy je priamo ovplyvnená:

• načasovanie začatia liečby;
• Primeranosť dávok hormonálnej substitučnej liečby;
• správny výber liekov;
• Súlad pacientov s odporúčaniami lekárov.

Pri včasnej rehabilitácii môže mať pacientka s gonádovou dysgenézou normálne formovanú maternicu, prsné žľazy a menštruáciu. Prirodzené nezávislé tehotenstvo je zriedkavé: odporúčajú sa technológie asistovanej reprodukcie.

Použitá literatúra

Reprodukčná endokrinológia. Príručka pre lekárov. AV Dreval, 2014

Východisková a klinická endokrinológia. Kniha 2 - David Gardner, Dolores Schobeck