Lupus erythematosus a lupusová nefritída - príznaky

Príznaky lupusovej nefritídy sú polymorfné a pozostávajú z kombinácie rôznych príznakov, z ktorých niektoré sú špecifické pre systémový lupus erythematosus.

• Zvýšená telesná teplota (od subfebrilu po vysokú horúčku).
• Kožné lézie: najčastejšie sú erytém tváre v tvare „motýľa“, diskoidné vyrážky, možné sú však aj erytematózne vyrážky na iných miestach, ako aj zriedkavejšie typy kožných lézií (urtikárne, hemoragické, papulonekrotické vyrážky, retikulárne alebo dendritické livedo s ulceráciou).

• Poškodenie kĺbov je najčastejšie reprezentované polyartralgiou a artritídou malých kĺbov rúk, zriedkavo sprevádzané deformáciou kĺbov.
• Polyserozitída (pleuritída, perikarditída).
• Periférna vaskulitída: kapilárne ochorenie končekov prstov, menej často dlaní a chodidiel, cheilitída (vaskulitída okolo červeného okraja pier), enantém ústnej sliznice.
• Poškodenie pľúc: fibrotická alveolitída, diskoidná atelektáza, vysoká poloha bránice, čo vedie k rozvoju reštriktívneho respiračného zlyhania.
• Lézie CNS: lupus cerebrovaskulitída, najčastejšie sa prejavujúca intenzívnymi bolesťami hlavy, záchvatmi, duševnými poruchami. Medzi zriedkavé lézie nervového systému patrí transverzálna myelitída, ktorá má nepriaznivú prognostickú hodnotu.
• Poškodenie srdca: častejšie sa vyvíja myokarditída, menej často Libman-Sachsova endokarditída; možné je aj poškodenie koronárnych ciev.
• Poškodenie obličiek: glomerulonefritída rôznej závažnosti.
• Trofické poruchy: rýchla strata hmotnosti, alopécia, poškodenie nechtov.
• Lymfadenopatia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfológia lupus erythematosus a lupus nefritídy

Morfologický obraz lupusovej nefritídy sa vyznačuje významným polymorfizmom. Popri histologických zmenach charakteristických pre glomerulonefritídu všeobecne (proliferácia glomerulárnych buniek, expanzia mezangia, zmeny v bazálnych membránach kapilár, poškodenie tubulov a intersticií) sa zaznamenávajú špecifické (hoci nie patognomonické) morfologické príznaky lupusovej nefritídy: fibrinoidná nekróza kapilárnych slučiek, patologické zmeny v bunkových jadrách (karyorrhexis a karyopyknóza), ostré fokálne zhrubnutie bazálnych membrán glomerulárnych kapilár vo forme „drôtených slučiek“, hyalínových trombov, hematoxylínových teliesok.

Imunohistochemické vyšetrenie odhaľuje depozity IgG v glomeruloch, často v kombinácii s IgM a IgA, ako aj C3 zložku komplementu a fibrín. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie odhaľuje depozity imunitných komplexov rôznej lokalizácie: subendoteliálnej, subepiteliálnej, intramembranóznej a mezangiálnej. Patognomickým znakom lupusovej nefritídy sú intraendoteliálne inklúzie podobné vírusom v glomerulárnych kapilárach, pripomínajúce paramyxovírusy.

V 50 % prípadov sa okrem glomerulárnych zmien pozorujú aj tubulointersticiálne zmeny (vo forme dystrofie a atrofie tubulárneho epitelu, infiltrácie intersticia mononukleárnymi bunkami, ložísk sklerózy). Závažnosť tubulointersticiálnych zmien spravidla zodpovedá závažnosti glomerulárnej lézie; izolovaná tubulointersticiálna lézia sa vyskytuje extrémne zriedkavo. U 20 – 25 % pacientov sa zistí poškodenie malých renálnych ciev.

Klinické varianty lupusovej nefritídy

Modernú klinickú klasifikáciu lupusovej nefritídy navrhla I. E. Tareeva (1976). V závislosti od závažnosti symptómov lupusovej nefritídy, charakteru priebehu a prognózy možno rozlíšiť niekoľko variantov lupusovej nefritídy, ktoré si vyžadujú rôzne terapeutické prístupy.

• Aktívna nefritída.
  • Rýchlo progresívna lupusová nefritída.
  • Pomaly progresívna lupusová nefritída:
    • s nefrotickým syndrómom;
    • s výrazným močovým syndrómom.
• Neaktívna nefritída s minimálnym močovým syndrómom alebo subklinickou proteinúriou.
• Príznaky lupusovej nefritídy závisia od jej morfologického variantu.
• Rýchlo progresívna lupusová nefritída sa vyvíja u 10 – 15 % pacientov.
  • Podľa klinického obrazu zodpovedá klasickej subakútnej malígnej glomerulonefritíde a vyznačuje sa rýchlym nárastom renálneho zlyhania spôsobeného aktivitou renálneho procesu, ako aj nefrotickým syndrómom, erytrocytúriou a arteriálnou hypertenziou, prevažne závažnou.
  • Charakteristickým znakom rýchlo progresívnej lupusovej nefritídy je častý (u viac ako 30 % pacientov) vývoj DIC syndrómu, ktorý sa klinicky prejavuje krvácaním (hemoragický syndróm kože, nazálne, maternicové, gastrointestinálne krvácanie) a trombózou a je charakterizovaný takými laboratórnymi príznakmi, ako je výskyt alebo zvýšenie trombocytopénie, anémia, znížený obsah fibrinogénu v krvi a zvýšenie koncentrácie produktov degradácie fibrínu v krvi.
  • Rýchlo postupujúca lupusová nefritída je často spojená s poškodením srdca a centrálneho nervového systému.
  • Morfologicky tento variant najčastejšie zodpovedá difúznej proliferatívnej lupusovej nefritíde (trieda IV), často s polmesiacmi.
  • Izolácia tejto formy ochorenia je spôsobená závažnou prognózou, podobnosťou klinického obrazu s inými rýchlo postupujúcimi nefritídami a potrebou použiť najaktívnejšiu terapiu.
• Aktívna lupusová nefritída s nefrotickým syndrómom sa vyvíja u 30 – 40 % pacientov.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupusová nefritída

Lupusová nefritída je jednou z najčastejších príčin nefrotického syndrómu u mladých žien. Medzi zvláštnosti lupusového nefrotického syndrómu patrí zriedkavosť veľmi vysokej proteinúrie (ako sa pozoruje napríklad pri renálnej amyloidóze) a následne menšia závažnosť hypoproteinémie a hypoalbuminémie, častá kombinácia s arteriálnou hypertenziou a hematúriou, menšia tendencia k relapsu ako pri chronickej glomerulonefritíde. Väčšina pacientov má hypergamaglobulinémiu, niekedy výraznú, a na rozdiel od pacientov s inými etiológiami nefrotického syndrómu mierne zvýšené hladiny α2 globulínov a cholesterolu. Morfologické vyšetrenie zvyčajne odhalí difúznu alebo fokálnu proliferatívnu lupusovú nefritídu, menej často membranóznu (III, IV a V triedy).

• Aktívna lupusová nefritída s výrazným močovým syndrómom, charakterizovaná proteinúriou od 0,5 do 3 g/deň, erytrocytúriou,
  leukocytúriou, sa pozoruje u približne 30 % pacientov.
  • Hematúria je dôležitým kritériom pre aktivitu lupusovej nefritídy. Väčšina pacientov má závažnú a pretrvávajúcu mikrohematúriu, zvyčajne kombinovanú s proteinúriou, a v 2 – 5 % prípadov sa pozoruje makrohematúria. Izolovaná hematúria (hematurická nefritída) sa pozoruje zriedkavo.
  • Leukocytúria môže byť dôsledkom samotného lupusového procesu v obličkách a pridania sekundárnej infekcie močových ciest. Na rozlíšenie týchto procesov (na rozhodnutie o včasnom začatí antibakteriálnej liečby) je vhodné vyšetriť leukocytový vzorec močového sedimentu: v prípade exacerbácie lupusovej nefritídy sa zistí lymfocytúria (lymfocyty viac ako 20 %) a v prípade sekundárnej infekcie v močovom sedimente prevažujú neutrofily (viac ako 80 %).
  • Arteriálna hypertenzia sa pozoruje u viac ako 50 % pacientov s touto formou lupusovej nefritídy.
  • Morfologický obraz je rovnako často reprezentovaný proliferatívnou lupusovou nefritídou a mezangiálnymi formami ochorenia (triedy II, III, IV).
  • Ak u pacientov s rýchlo progredujúcou lupusovou nefritídou a aktívnou lupusovou nefritídou s nefrotickým syndrómom dominujú v klinickom obraze príznaky poškodenia obličiek, potom u pacientov s ťažkým močovým syndrómom sa do popredia dostávajú extrarenálne lézie (koža, kĺby, serózne membrány, pľúca).
• Lupusová nefritída s minimálnym močovým syndrómom sa vyznačuje proteinúriou menej ako 0,5 g/deň (subklinická proteinúria) bez leukocytúrie a čo je najdôležitejšie, bez erytrocytúrie. Ochorenie prebieha s normálnou funkciou obličiek a bez arteriálnej hypertenzie. Identifikácia tohto typu nefritídy je dôležitá pre výber liečby; intenzita liečby je určená léziami iných orgánov. Morfologické zmeny zodpovedajú triede I alebo II, hoci sú niekedy sprevádzané tubulointersticiálnymi a fibroplastickými zložkami.

Takéto klinické príznaky lupusovej nefritídy, ako je zlyhanie obličiek a arteriálna hypertenzia, majú závažný prognostický význam.

• Zlyhanie obličiek je hlavným príznakom rýchlo progresívnej lupusovej nefritídy. Pre diagnózu je dôležitá rýchlosť nárastu koncentrácie kreatinínu v krvi: zdvojnásobenie obsahu kreatinínu za menej ako 3 mesiace slúži ako kritérium rýchlej progresie. Malá časť pacientov s lupusovou nefritídou (5 – 10 %) má akútne zlyhanie obličiek, ktoré okrem vysokej aktivity nefritídy môže byť spôsobené aj DIC syndrómom, trombotickou mikroangiopatiou intrarenálnych ciev pri antifosfolipidovom syndróme (pozri „Poškodenie obličiek pri antifosfolipidovom syndróme“), sekundárnou infekciou a poškodením obličiek vyvolaným liekmi v dôsledku antibakteriálnej liečby. Na rozdiel od Brightovej nefritídy u pacientov so systémovým lupus erythematosus rozvoj zlyhania obličiek neznamená absenciu aktivity ochorenia ani pri klinických príznakoch urémie, a preto niektorí pacienti musia pokračovať v imunosupresívnej liečbe aj po začatí hemodialýzy.
• Arteriálna hypertenzia sa vyskytuje v priemere u 60 – 70 % pacientov s lupusovou nefritídou. Výskyt arteriálnej hypertenzie a hemodynamika úzko súvisia so stupňom aktivity nefritídy (arteriálna hypertenzia sa teda pozoruje u 93 % pacientov s rýchlo progredujúcou nefritídou a u 39 % s inaktívnou nefritídou). Škodlivý účinok arteriálnej hypertenzie na obličky, srdce, mozog a cievy pri systémovom lupus erythematosus je zhoršený autoimunitným poškodením týchto cieľových orgánov. Arteriálna hypertenzia zhoršuje celkové a renálne prežívanie, zvyšuje riziko úmrtia na kardiovaskulárne komplikácie a rozvoj chronického zlyhania obličiek. Normalizácia arteriálneho tlaku po dosiahnutí remisie lupusovej nefritídy tiež potvrdzuje vzťah medzi arteriálnou hypertenziou pri lupusovej nefritíde a závažnosťou aktivity procesu. Nefroskleróza ovplyvňuje arteriálny tlak iba v prípadoch, keď dosiahne významnú závažnosť. Pri stredne ťažkej aktivite lupusovej nefritídy a systémovom lupus erythematosus vo všeobecnosti zohráva antifosfolipidový syndróm osobitnú úlohu ako príčina arteriálnej hypertenzie. Riziko vzniku „steroidnej“ arteriálnej hypertenzie u pacientov so systémovým lupus erythematosus je 8 – 10 % a v prípade poškodenia obličiek až 20 %. Pre vznik „steroidnej“ arteriálnej hypertenzie je dôležitá nielen dávka, ale aj trvanie liečby glukokortikoidmi.

Klasifikácia lupus erythematosus a lupus nefritídy

V závislosti od povahy nástupu, rýchlosti progresie lupus erythematosus a lupus nefritídy a polysyndromickej povahy procesu sa rozlišuje akútny, subakútny a chronický priebeh systémového lupus erythematosus (klasifikácia V. A. Nasonovej, 1972).

• V akútnych prípadoch ochorenie začína náhle vysokou horúčkou, polyartritídou, serozitídou, kožnými vyrážkami. Už na začiatku ochorenia alebo v nasledujúcich mesiacoch sa zaznamenávajú príznaky poškodenia životne dôležitých orgánov, najmä obličiek a centrálneho nervového systému.
• Pri najčastejšom, subakútnom priebehu sa ochorenie vyvíja pomalšie, vo vlnách. Visceritída sa neprejavuje súčasne s poškodením kože, kĺbov, seróznych membrán. Polysyndromický charakter charakteristický pre systémový lupus erythematosus sa vyvíja v priebehu 2-3 rokov.
• Chronický priebeh ochorenia sa prejavuje počas dlhého obdobia relapsmi rôznych syndrómov: artikulárneho, Raynaudovho, Werlhofovho; viscerálne lézie sa vyvíjajú neskoro.

Lupusová nefritída je najzávažnejším orgánovým poškodením pri systémovom lupus erythematosus, ktoré sa vyskytuje u 60 % dospelých pacientov a 80 % detí. Lupusová nefritída je však skorým príznakom lupusu spolu s artralgiou, léziami kože a seróznych membrán iba u 25 % pacientov a u pacientov s nástupom ochorenia nad 50 rokov - menej ako 5 %. Výskyt lupusovej nefritídy závisí od povahy priebehu a aktivity ochorenia: najčastejšie sú obličky postihnuté v akútnych a subakútnych prípadoch a oveľa menej často v chronických prípadoch. Lupusová nefritída sa spravidla vyvíja v prvých rokoch po nástupe systémového lupus erythematosus s vysokou imunologickou aktivitou počas jednej z exacerbácií ochorenia. V zriedkavých prípadoch je toto poškodenie obličiek prvým príznakom lupusovej nefritídy, ktorý predchádza jej extrarenálnym prejavom („nefritická“ maska systémového lupus erythematosus, zvyčajne sprevádzaná nefrotickým syndrómom, ktorý sa u niektorých pacientov môže opakovať niekoľko rokov pred rozvojom systémových prejavov alebo príznakov imunologickej aktivity ochorenia). Najakútnejšie a najaktívnejšie formy nefritídy sa vyvíjajú hlavne u mladých pacientov; u starších ľudí sa častejšie zisťuje pokojnejší priebeh lupusovej nefritídy aj systémového lupus erythematosus. S predlžujúcim sa trvaním ochorenia sa zvyšuje výskyt lupusovej nefritídy.

Príznaky lupusovej nefritídy sú mimoriadne rozmanité: od pretrvávajúcej minimálnej proteinúrie, ktorá neovplyvňuje pohodu pacientov a prakticky neovplyvňuje prognózu ochorenia, až po ťažkú subakútnu (rýchlo progredujúcu) nefritídu s edémom, anasarkou, arteriálnou hypertenziou a zlyhaním obličiek. U 75 % pacientov sa poškodenie obličiek vyvíja na pozadí plnohodnotného klinického obrazu ochorenia alebo za prítomnosti 1 alebo 2 príznakov (zvyčajne artralgia, erytém alebo polyserozitída). V takýchto prípadoch niekedy práve pridanie príznakov poškodenia obličiek umožňuje stanoviť správnu diagnózu, a to aj napriek absencii akýchkoľvek príznakov charakteristických len pre lupusovú nefropatiu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Morfologická klasifikácia lupus erythematosus a lupus nefritídy

Podľa morfologickej klasifikácie domácich autorov sa rozlišujú nasledujúce formy lupusovej nefritídy.

• Fokálna lupusová proliferatívna nefritída.
• Difúzna proliferatívna lupusová nefritída.
• Membránový.
• Mezangioproliferácia.
• Mezangiokapilárne.
• Vláknitý plast.

Morfologická klasifikácia lupusovej nefritídy, ktorú navrhla WHO v roku 1982 a schválila v roku 2004 Medzinárodná nefrologická spoločnosť, ktorá ju doplnila a objasnila, zahŕňa 6 tried zmien.

• Trieda I - minimálna mezangiálna lupusová nefritída: pri svetelnej mikroskopii sa glomeruly javia normálne a pri imunofluorescenčnej mikroskopii sa v mezangiu detegujú imunitné depozity.
• Trieda II - mezangioproliferatívna lupusová nefritída: svetelná mikroskopia odhaľuje rôzne stupne mezangiálnej hypercelulárnosti alebo expanzie mezangiálnej matrice.
• Trieda III - fokálna lupusová nefritída: svetelná mikroskopia odhalí aktívnu alebo neaktívnu segmentálnu (postihnutých je menej ako 50 % cievneho zväzku) alebo globálnu (postihnutých je viac ako 50 % cievneho zväzku) endokapilárnu alebo extrakapilárnu glomerulonefritídu, postihujúcu aj mezangium, v menej ako 50 % glomerulov.
• Trieda IV – difúzna lupusová nefritída: svetelná mikroskopia odhalí segmentálnu alebo globálnu endokapilárnu alebo extrakapilárnu glomerulonefritídu vo viac ako 50 % glomerúl vrátane nekrotizujúcich zmien, ako aj postihnutia mezangia. Pri tejto forme sa zvyčajne nachádzajú subendotelové depozity.
• Trieda V - membranózna lupusová nefritída je charakterizovaná prítomnosťou subepiteliálnych imunitných depozitov detegovaných imunofluorescenciou alebo elektrónovou mikroskopiou a významným zhrubnutím steny glomerulárnych kapilár.
• Trieda VI - sklerotizujúca lupusová nefritída, pri ktorej je viac ako 90 % glomerúl úplne sklerotizovaných.

Pri porovnaní posledných dvoch klasifikácií možno odhaliť ich podobnosť: trieda II podľa klasifikácie WHO je blízka mesangioproliferatívnej glomerulonefritíde podľa klasifikácie V. V. Serova, trieda V podľa klasifikácie WHO úplne zodpovedá membránovej nefritíde v domácej klasifikácii, trieda VI - fibroplastickej, avšak triedy III a IV podľa klasifikácie WHO sú širšími pojmami ako fokálna a difúzna lupusová nefritída podľa klasifikácie V. V. Serova, pretože okrem fokálnej a difúznej proliferatívnej lupusovej nefritídy zahŕňajú aj množstvo prípadov mesangioproliferatívnej a mesangiokapilárnej glomerulonefritídy podľa domácej klasifikácie. Morfologický typ ochorenia je základom pre výber optimálnej terapie lupusovej nefritídy.