Mukopolysacharidóza typu I: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Mukopolysacharidóza typu I (synonymá: lyzozomálny deficit αL-iduronidázy, Hurlerov, Hurler-Scheieov a Scheieov syndróm).

Mukopolysacharidóza typu I je autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je dôsledkom zníženej aktivity lyzozomálnej αL-iduronidázy, ktorá sa podieľa na metabolizme glykozaminoglykánov. Ochorenie je charakterizované progresívnymi poruchami vnútorných orgánov, kostrového systému, psychoneurologickými a kardiopulmonálnymi poruchami.

Kód MKCH-10

• E76 Poruchy metabolizmu glykozaminoglykánov.
• E76.0 Mukopolysacharidóza I. typu.

Epidemiológia

Mukopolysacharidóza I. typu je panetnické ochorenie s priemerným výskytom v populácii 1 z 90 000 živonarodených detí. Priemerný výskyt Hurlerovho syndrómu v Kanade je 1 zo 100 000 živonarodených detí, Hurlerovho-Scheieho syndrómu 1 zo 115 000 a Scheieho syndrómu 1 z 500 000.

Klasifikácia

V závislosti od závažnosti klinických príznakov ochorenia sa rozlišujú tri formy mukopolysacharidózy I: Hurlerov, Hurler-Scheieov a Scheieov syndróm.

Príčiny mukopolysacharidózy typu I

Mukopolysacharidóza I. typu je autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je výsledkom mutácií v štrukturálnom géne lyzozomálnej alfa-L-iduronidázy.

Gén alfa-L-iduronidázy – IDUA – sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 4 v lokuse 4p16.3. V súčasnosti je známych viac ako 100 rôznych mutácií v géne IDUA . Prevládajúci počet známych mutácií sú bodové mutácie v rôznych exónoch génu IDUA . Pre belochov sú charakteristické dve bežné mutácie: Q70X a W402X.

Najčastejšou mutáciou u pacientov z ruskej populácie je mutácia Q70X. Jej frekvencia je 57 %, čo je porovnateľné s frekvenciou Q70X v škandinávskej populácii (62 %). Frekvencia mutácie W402X, ktorá sa vyskytuje v 48 % prípadov mukopolysacharidózy I v mnohých európskych populáciách, je v ruskej populácii 5,3 %.

Patogenéza mukopolysacharidózy typu I

Enzým αL-iduronidáza sa podieľa na metabolizme dvoch glykozaminoglykánov - dermatánsulfátu a heparánsulfátu. Keďže kyselina idurónová je súčasťou dermatánsulfátu a heparánsulfátu, pri tomto ochorení je narušený intralyzozomálny rozpad týchto glykozaminoglykánov, ktoré sa hromadia v lyzozómoch všade: v chrupavke, šľachách, perioste, endokarde a cievnej stene, pečeni, slezine a nervovom tkanive. Edém pia mater spôsobuje čiastočnú oklúziu subarachnoidálnych priestorov, čo vedie k progresívnemu vnútornému a vonkajšiemu hydrocefalu.

Postihnuté sú bunky mozgovej kôry, talamu, trupu a predných rohov. Stuhnutosť kĺbov je výsledkom metafyzárnej deformácie a zhrubnutie kĺbového puzdra je sekundárne k ukladaniu glykozaminoglykánov a fibróze. Obštrukcia dýchacích ciest je výsledkom zúženia trachey, zhrubnutia hlasiviek a nadmerného edematózneho tkaniva v horných dýchacích cestách.

Príznaky mukopolysacharidózy typu I

Mukopolysacharidóza typu IH (Hurlerov syndróm)

U pacientov s Hurlerovým syndrómom sa prvé klinické príznaky ochorenia objavujú v prvom roku života s vrcholom prejavov od 6. do 12. mesiaca. V niektorých prípadoch sa od narodenia pozoruje mierne zväčšenie pečene, pupočná alebo inguinálno-skrotálna hernia. Diagnóza sa zvyčajne stanoví medzi 6. a 24. mesiacom veku. Charakteristické zmeny v črtách tváre podľa typu gargoyilizmu sa prejavia do konca prvého roka života: veľká hlava, výrazné čelné hrbolčeky, široký koreň nosa, krátke nosové priechody s von vytočenými nozdrami, pootvorené ústa, veľký jazyk, hrubé pery, hyperplázia ďasien, nepravidelné zuby. Ďalšími častými manifestnými príznakmi sú stuhnutosť malých a veľkých kĺbov, kyfóza bedrovej chrbtice (lumbálny gibbus), chronický zápal stredného ucha a časté infekčné ochorenia horných dýchacích ciest. Takmer všetci pacienti s Hurlerovým syndrómom, ako aj s inými typmi mukopolysacharidózy, majú na dotyk hustú kožu. Častá je hypertrichóza. U izolovaných pacientov mladších ako 1 rok sa ochorenie začalo rozvojom akútneho srdcového zlyhania spôsobeného endokardiálnou fibroelastózou. S progresiou ochorenia sa pridávajú príznaky, ktoré naznačujú zapojenie vnútorných orgánov, kardiopulmonálneho, centrálneho a periférneho nervového systému do patologického procesu. Hlavnými neurologickými príznakmi sú znížená inteligencia, oneskorený vývoj reči, zmeny svalového tonusu, šľachových reflexov, poškodenie hlavových nervov, kombinovaná prevodová a senzorineurálna strata sluchu. Progresívna ventrikulomegália často vedie k rozvoju komunikujúceho hydrocefalu. Do konca prvého a na začiatku druhého roka života sa objavujú srdcové šelesty, neskôr sa tvoria získané aortálne a mitrálne srdcové chyby. Do konca druhého roka života sa zisťuje hepatosplenomegália a charakteristické skeletálne abnormality typu mnohopočetnej dysostózy: krátky krk, rastová retardácia, totálna platyspondylia, bedrový gib, stuhnutosť malých a veľkých kĺbov, dysplázia bedrového kĺbu, valgózna deformácia kĺbov, zmeny na rukách, ako je „pazúrovitá labka“, deformácia hrudníka v tvare suda alebo zvona. Často sa pozoruje progresívna opacita rohovky, megalocornea, glaukóm, kongestívne optické disky a/alebo ich čiastočná atrofia.

Včasnými rádiografickými príznakmi sú deformácia rebier (typu „veslo“) a vajcovitá deformácia stavcov, nadmerná trabekulácia diafýz dlhých rúrkovitých kostí v kombinácii s jej nedostatočnosťou v oblasti metafýz a epifýz. S progresiou ochorenia sa vytvára makrocefália so zhrubnutím kostí lebečnej klenby, predčasným uzavretím lambdoidného a sagitálneho švu lebky, redukciou očnic a rozšírením zadnej časti tureckého sedla. Pacienti zvyčajne zomierajú pred dovŕšením 10. roku života na obštrukciu dýchacích ciest, respiračné infekcie a srdcové zlyhanie.

Mukopolysacharidóza typu IH/S (Hurlerov-Scheieho syndróm) Klinický fenotyp Hurlerovho-Scheieho syndrómu je medzi Hurlerovým a Scheieho syndrómom a je charakterizovaný pomaly progresívnymi poruchami vnútorných orgánov, kostrového systému, miernou mentálnou retardáciou alebo jej absenciou. Ochorenie sa zvyčajne prejavuje vo veku 2 – 4 rokov. Hlavnými klinickými poruchami sú poškodenie srdca a rozvoj syndrómu obštrukčnej hornej dýchacej cesty. Niektorí pacienti majú totálnu spondylolistézu, ktorá môže viesť ku kompresii miechy. Väčšina pacientov prežíva do tretej dekády života. Hlavnou príčinou úmrtia je akútne kardiovaskulárne a pľúcne zlyhanie.

Mukopolysacharidóza typu IS (Scheieov syndróm)

V počiatočnej klasifikácii mukopolysacharidóz, pred objavením primárneho biochemického defektu pri Scheieho syndróme, bol klasifikovaný ako samostatný typ - mukopolysacharidóza V. Scheieho syndróm je najmiernejším v priebehu ochorenia spomedzi ostatných foriem mukopolysacharidózy I, vyznačuje sa stuhnutosťou kĺbov, aortálnymi srdcovými defektmi, opacitou rohovky a príznakmi mnohopočetnej kostnej dysostózy. Prvé príznaky sa zvyčajne objavujú vo veku 5 až 15 rokov. Hlavnými klinickými príznakmi sú skeletálne poruchy vo forme stuhnutosti kĺbov s rozvojom syndrómu karpálneho tunela. Medzi oftalmologické poruchy patrí opacita rohovky, glaukóm a pigmentová degenerácia sietnice. Senzorineurálna strata sluchu je neskorou komplikáciou ochorenia. Obštrukčný syndróm horných dýchacích ciest často vedie k rozvoju spánkového apnoe, ktoré v niektorých prípadoch vyžaduje zavedenie tracheostómie. Cervikálna myelopatia je menej častá ako pri Hurlerovom-Scheieho syndróme. Často sa pozoruje aortálna stenóza s obehovým zlyhaním a hepatosplenomegáliou. Pri tomto syndróme nie je ovplyvnená inteligencia alebo sa pozoruje mierne kognitívne poškodenie.

Diagnóza mukopolysacharidózy typu I

Laboratórny výskum

Potvrdzujúca biochemická diagnostika mukopolysacharidózy I. typu zahŕňa stanovenie hladiny vylučovania glykozaminoglykánov močom a meranie aktivity lyzozomálnej αL-iduronidázy. Zvyšuje sa celkové vylučovanie glykozaminoglykánov močom. Pozoruje sa aj hypervylučovanie dermatánsulfátu a heparánsulfátu. Aktivita αL-iduronidázy sa meria v leukocytoch alebo kultúre kožných fibroblastov pomocou umelých fluorogénnych alebo chromogénnych substrátov.

Prenatálna diagnostika je možná meraním aktivity αL-iduronidázy v biopsii choriových klkov v 9. – 11. týždni tehotenstva a/alebo stanovením GAG spektra v plodovej vode v 20. – 22. týždni tehotenstva. Pre rodiny so známym genotypom je možná DNA diagnostika.

Funkčné štúdie

Röntgenové vyšetrenie pacientov s Hurlerovým syndrómom odhaľuje typické príznaky tzv. mnohopočetnej kostnej dysostózy. MRI mozgu odhaľuje viacnásobné cysty v periventrikulárnych oblastiach bielej hmoty mozgu, corpus callosum a menej často bazálnych gangliách, príznaky hydrocefalu; v zriedkavých prípadoch mozgové defekty, ako je lissencefália a Dandy-Walkerova malformácia.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva v rámci skupiny mukopolysacharidóz aj s inými lyzozomálnymi ochoreniami: mukolipidózy, galaktosialidóza, sialidóza, manozidóza, fukozidóza, gangliozidóza GM1.

Liečba mukopolysacharidózy typu I

V prípade Hurlerovho syndrómu je indikovaná transplantácia kostnej drene, ktorá môže radikálne zmeniť priebeh ochorenia a zlepšiť jeho prognózu, tento postup má však mnoho komplikácií a vykonáva sa v skorých štádiách ochorenia, najmä vo veku do 1,5 roka. V súčasnosti bol vytvorený liek na enzýmovú substitučnú terapiu mukopolysacharidózy I. typu - aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), ktorý je registrovaný v Európe, USA a Japonsku; používa sa na liečbu extraneurálnych porúch pri mukopolysacharidóze I. Liek je indikovaný na korekciu miernych foriem mukopolysacharidózy I. typu (Hurlerov-Scheieov syndróm a Scheieov syndróm). Liek sa podáva týždenne, intravenózne, kvapkovo, pomaly, v dávke 100 U/kg. Na liečbu Hurlerovho syndrómu so závažnými neurologickými komplikáciami je liek menej účinný, pretože enzým nepreniká hematoencefalickou bariérou.

[ 1 ], [ 2 ]