Mukopolysacharidóza typu II: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Mukopolysacharidóza typu II (synonymá: deficit lyzozomálnej iduronát-2-sulfatázy (aL-iduronosulfátsulfatázy), Hunterov syndróm).

Mukopolysacharidóza typu II je recesívna porucha viazaná na chromozóm X, ktorá je výsledkom zníženej aktivity lyzozomálnej iduronát-2-sulfatázy, ktorá sa podieľa na metabolizme glykozaminoglykánov. MPS II sa vyznačuje progresívnymi psychoneurologickými poruchami, hepatosplenomegáliou, kardiopulmonálnymi poruchami a kostnými deformáciami. Doteraz boli opísané dva prípady ochorenia u dievčat, spojené s inaktiváciou druhého, normálneho chromozómu X.

Kód MKCH-10

• E76 Poruchy metabolizmu glykozaminoglykánov.
• E76.1 Mukopolysacharidóza, typ II.

Epidemiológia

Mukopolysacharidóza II. typu je panetnické ochorenie s priemerným celosvetovým výskytom až 1 zo 75 000 živonarodených chlapcov. Výskyt v populácii sa pohybuje od 1 zo 165 000 (Austrália) do 1 z 34 000 (Izrael) živonarodených chlapcov.

Príčiny a patogenéza mukopolysacharidózy II. typu

Vývoj mukopolysacharidózy II je spôsobený mutáciami v štrukturálnom géne lyzozomálnej iduronát-2-sulfatázy - IDS, ktorý sa nachádza na dlhom ramene chromozómu X v lokuse Xq28. V súčasnosti je opísaných viac ako 300 rôznych mutácií v géne IDS. 53,4 % mutácií sú bodové (missense a nonsense) mutácie, 26,1 % sú malé delécie a inzercie, 11,2 % sú veľké delécie a prestavby génu IDS a 9,3 % sú mutácie miest zostrihu. Väčšina nájdených mutácií je unikátnych. U pacientov v Rusku analýza DNA génu IDS ukázala, že veľké delécie a prestavby génu IDS predstavujú iba 5,4 % z počtu nájdených mutácií.

V literatúre sú popísané relatívne časté mutácie v géne IDS, ktoré vznikajú v oblasti CpG dinukleotidov (tzv. „horúce miesta“ mutagenézy). Frekvencia takýchto mutácií je 15,2 %. Podľa súhrnu údajov z rôznych laboratórií po celom svete je približne 5 % prípadov Hunterovej choroby spôsobených mutáciami, ktoré vznikli de novo. Mutácie v géne lyzozomálnej iduronát-2-sulfatázy vedú k narušeniu štruktúry a/alebo funkcie enzýmu a akumulácii glykozaminoglykánov – dermatánsulfátu a heparánsulfátu – v lyzozómoch. Patogenéza Hunterovho syndrómu je podobná patogenéze Hurlerovho syndrómu.

Príznaky mukopolysacharidózy II. typu

Klinický fenotyp je extrémne heterogénny a je skôr ľubovoľne rozdelený na závažné a mierne formy, čo v skutočnosti predstavuje kontinuum klinických fenotypov líšiacich sa závažnosťou. Pacienti s ťažkou mukopolysacharidózou II majú klinické príznaky podobné Hurlerovmu syndrómu, ale pri Hunterovom syndróme sa nepozoruje zákal rohovky a ochorenie postupuje pomalšie. Závažná forma Hunterovho syndrómu sa zvyčajne prejavuje vo veku 1 až 3 rokov. U takýchto pacientov sa do druhého roku života menia črty tváre podľa typu chrliča, objavuje sa retardácia rastu, príznaky mnohopočetnej kostnej dysostózy a znížená inteligencia. Často sa vyskytujú „mongoloidné škvrny“ v lumbosakrálnej oblasti, hirsutizmus, zhrubnutie a zhrubnutie kože. Niektorí pacienti majú lokálne kožné zmeny vo forme útvarov pripomínajúcich morské kamienky farby slonoviny, zvyčajne sa nachádzajú v interscapulárnej oblasti, hrudnej kosti, krku a symetricky pozdĺž zadnej axilárnej línie. Takéto kožné zmeny sú špecifické pre tento typ mukopolysacharidózy. Väčšina pacientov má gastrointestinálne poruchy vo forme chronickej hnačky. Medzi neurologickými poruchami sa často pozorujú príznaky progresívneho komunikačného hydrocefalu, spastická paraplégia v dôsledku kompresie miechy a progresívna strata sluchu. Rovnako ako pri Hurlerovom syndróme sa zaznamenáva hepatosplenomegália, stuhnutosť veľkých a malých kĺbov a kardiopulmonálne poruchy. K úmrtiu zvyčajne dochádza v druhej dekáde života v dôsledku progresívnych neurologických porúch.

Mierna forma je veľmi podobná Scheieho syndrómu (MPS IS); vyznačuje sa normálnou inteligenciou s pomaly progresívnou somatickou patológiou a pomaly progresívnou mnohopočetnou kostnou dysostózou. Ochorenie sa prejavuje vo veku 3 – 8 rokov alebo v prípade benígnych foriem v 10 – 15 rokoch. Hlavnými klinickými príznakmi tejto formy ochorenia sú obštrukčný syndróm horných dýchacích ciest, získané srdcové chyby, strata sluchu a stuhnutosť kĺbov. Priemerná dĺžka života sa značne líši a závisí od závažnosti somatickej patológie: môže byť normálna (bol opísaný 87-ročný pacient), ale môže byť výrazne skrátená (druhá až tretia dekáda života). Najčastejšou príčinou úmrtia je srdcové zlyhanie alebo obštrukcia dýchacích ciest.

Diagnóza mukopolysacharidózy II. typu

Laboratórny výskum

Na potvrdenie Hunterovej choroby sa stanovuje hladina vylučovania glykozaminoglykánov močom a aktivita lyzozomálnej iduronát-2-sulfatázy. V prípade mukopolysacharidózy II sa zvyšuje celkové vylučovanie glykozaminoglykánov močom a dochádza k hyperexkrécii dermatánsulfátu a heparánsulfátu. Aktivita iduronát-2-sulfatázy sa meria v leukocytoch alebo kultúre kožných fibroblastov pomocou umelého fluorogénneho substrátu. Vzhľadom na prevalenciu unikátnych mutácií v géne IDS je analýza DNA veľmi zdĺhavý a zložitý diagnostický postup. Stanovenie molekulárnych defektov vedúcich k Hunterovej chorobe je výskumne zaujímavejšie, prispieva k pochopeniu fenotypovo-genotypových korelácií pri ochoreniach a prípadne k vytvoreniu určitých výberových kritérií pre následnú účinnú liečbu. Ak je to potrebné na liečbu, stanovenie nosičstva alebo ak sa v postihnutých rodinách plánuje prenatálna diagnostika, je možné vykonať individuálne vyhľadávanie familiárnych mutácií.

V prípade mukopolysacharidózy II možno použiť aj nepriame diagnostické metódy DNA, založené na štúdiu lokusov chromozómu X nachádzajúcich sa v blízkosti génu IDS.

Prenatálna diagnostika je možná meraním aktivity iduronát-2-sulfatázy v biopsii choriových klkov v 9. – 11. týždni tehotenstva a/alebo stanovením GAG spektra v plodovej vode v 20. – 22. týždni tehotenstva. U rodín so známym genotypom alebo informatívnym rozložením polymorfných markerov chromozómu X je možné vykonať DNA diagnostiku v ranom štádiu tehotenstva.

Funkčné štúdie

MRI mozgu u pacientov s mukopolysacharidózou II. typu odhaľuje zvýšenú intenzitu signálu v projekcii bielej hmoty, ventrikulomegáliu a expanziu perivaskulárnych a subarachnoidálnych priestorov.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva v rámci skupiny mukopolysacharidóz aj s inými lyzozomálnymi ochoreniami: mukolipidózy, galaktosialidóza, sialidóza, manozidóza, fukozidóza, gangliozidóza GM1.

Liečba mukopolysacharidózy II. typu

Vykonáva sa symptomatická liečba. Liek idursulfáza (elapráza) je registrovaný v európskych krajinách a USA na liečbu mukopolysacharidózy typu II (Hunterova choroba). Liek je indikovaný na korekciu miernych a stredne ťažkých foriem ochorenia a extraneurálnych komplikácií pri ťažkých formách. Liek sa podáva týždenne, intravenózne, kvapkovo, v dávke 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]