Mukopolysacharidóza typu 3

Synonymá mukopolysacharidóza typu III (: Sanfilippo syndróm, zlyhanie lysozomálnej aN-acetylglukosaminidasa - mukopolysacharidóza Sh A, acetyl-CoA a-glukosaminid-N-acetyltransferázy - mukopolysacharidóza III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatáza - mukopolysacharidóza III C, sulfamidazy - mukopolysacharidóza III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiológia

Frekvencia výskytu syndrómu Sanfilippo v populácii je 1 na 70 000 živonarodených.

[6], [7]

Príčiny mukopolysacharidóza typu 3

Mukopolysacharidóza, typ III - geneticky heterogénna skupina ochorení zdedených autozomálnym recesívnym typom. 

[8], [9], [10],

Patogenézy

Tým môžu spôsobiť mutácie ochorenie štyri rôzne gény: lysozomálnej AN-acetylglukosaminidasa (mukopolysacharidóza III A), acetyl-CoA a-glukosaminid-N-acetyltransferázy (mukopolysacharidóza III B), lysozomálnej N-acetylglukosamin-6-sulfatázy (mukopolysacharidóza III C) sulfamidazy (mukopolysacharidóza III D). Všetky enzýmy sa podieľajú na metabolizme heparansulfátu.

Heparan-N-sulfatázový gén-SGSH je umiestnený na dlhom ramene chromozómu 17-17q25.3. 75,3% v súčasnosti známych mutácií v géne SGSH sú bodové mutácie. Sú opísané časté mutácie typické pre európske populácie - R74C (56% v Poľsku a 21% v Nemecku) a R245H (56% v Holandsku).

Frekvencia mutácií R74C je 47,5%, mutácia R245H je 7,5%. Dve ďalšie mutácie, delll35G a N389S, spolu predstavujú 21,7% mutantných alel.

Gén aN-acetyl-glukozaminidázy, NAGLU, sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17-17q21. 69% mutácií nájdených v géne NAGLU sú missense a nezmyselné mutácie, 26,3% sú malé delécie a inzercie. Gén acetyl-CoA-cc-glukozaminid-N-acetyltransferázy, HGSNAT, sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 8-8p11. Gén bol charakterizovaný iba v roku 2006 a k dnešnému dňu sa zistilo iba niekoľko mutácií.

Gén N-acetyl-glukózamín-6-sulfatáza - GNS - je umiestnený na dlhom ramene chromozómu 12 - 12ql4. Na svete je registrovaných 12 pacientov s mukopolysacharidózou IIID. V géne GNS existujú 4 mutácie.

Ak dôjde všetky podtypy III porušenie mukopolysacharidóza degradácii heparansulfátu, do štruktúry bunkových membrán, vrátane membrán neurónov, čo koreluje s ťažkými neurodegeneratívnych procesov spôsobených kortikálnej atrofiou. Chronická hnačka sa vysvetľuje účasťou na patologickom procese autonómneho nervového systému spolu s dysfunkciou črevnej sliznice. Senzorická porucha sluchu je pravdepodobne spôsobená troma príčinami: častým otitisom, deformáciami sluchových ošikul a anomáliami vnútorného ucha. Tuhosť kĺbov je výsledkom deformácie metafýz, zhrubnutie kĺbovej kapsuly je sekundárne v dôsledku depozície glykozaminoglykánov a fibrózy v ňom. Intrasyndromické rozdiely v závažnosti ochorenia sú spôsobené iba zvyškovou funkčnou aktivitou mutantného enzýmu: čím je vyššia, tým ľahšie progreduje choroba.

[11], [12], [13], [14], [15]

Príznaky mukopolysacharidóza typu 3

Klinický polymorfizmus u syndrómu Sanfilippo je menej výrazný ako u iných typov mukopolysacharidózy. Charakterizované pomalou progresiou ochorenia, závažnými neurologickými poruchami s ťažkými symptómami z vnútorných orgánov a iných systémov.

Prvé príznaky ochorenia sa zvyčajne vyskytujú vo veku 2-6 rokov u detí s predchádzajúcim normálnym vývojom. Zjavné príznaky zahŕňajú regresiu psychomotorického a rečového vývoja, psychické poruchy vo forme vývoja syndrómu hyperaktivity, autistického alebo agresívneho správania, poruchy spánku; deti sa stali nedbanlivými a nepozornými.

Ďalšie časté príznaky sú hirsutizmus, tvrdé vlasy, mierna hepatosplenomegália, valgusová deformita končatín, krátky krk. Tvorba hrubých tvárové rysy podľa druhu gargoilizma a svalovej deformity viacnásobné Dysostosis slabo exprimovaný v Mucopolysaccharidózy III v porovnaní s inými typmi mukopolysacharidózy, vyznačujúci sa tým hurler fenotypu. Rast spravidla zodpovedá veku a tuhosť kĺbov zriedka spôsobuje porušenie ich funkcií. Väčšina pacientov často vyvíja osteoporózu a osteomaláciu. Sekundárne skeletálne poruchy sú vysokým rizikom patologických zlomenín. Drsné psychoneurologické poruchy sú najčastejšie pozorované v 6-10. Roku života, vedú k vážnemu sociálnemu neupravovaniu. Progresívna senzorineurálna strata sluchu je vlastná všetkým pacientom s ťažkými a stredne závažnými formami ochorenia. Záchvaty sa pozorovali u takmer všetkých pacientov v priebehu progresie ochorenia.

Priebeh ochorenia rýchlo rastie, väčšina pacientov neprežije do veku 20 rokov. Predpokladá sa, že mukopolysacharidóza IIIA je najčastejším a najťažším typom tohto syndrómu.

Formuláre

Existujú štyri nosologické formy, ktoré sa líšia v stupni prejavu klinických prejavov a primárnej biochemickej poruchy.

[16], [17], [18]

Diagnostika mukopolysacharidóza typu 3

Diagnóza mukopolysacharidózy III sa potvrdzuje stanovením hladiny vylučovania glukózamycínu v moči a merania enzýmovej aktivity. V prípade mukopolysacharidózy III sa zvyšuje celkové vylučovanie glykozaminoglykánov v moči a pozoruje sa hyperexcrecia heparansulfátu. Aktivita lyzozómových enzýmov zodpovedajúcich určitému podtypu mukopolysacharidózy III sa meria v leukocytoch alebo v kultúre kožných fibroblastov s použitím umelého fluorogénneho substrátu.

Prenatálna diagnóza je možné pomocou merania aktivity enzýmu klkov biopsiu choriových v 9-11 týždni tehotenstva a / alebo určenie spektra glykozaminoglykánov v plodovej vody pri 20-22 týždňov tehotenstva. Pre rodiny so známym genotypom je možné vykonať diagnostiku DNA v počiatočných štádiách tehotenstva.

[19], [20], [21]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva v rámci skupiny Mucopolysaccharidózy, a s inými poruchami lyzozomálního: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidózy, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidózy.

Liečba mukopolysacharidóza typu 3

Doteraz neboli vyvinuté účinné terapie na mukopolysacharidózu III. Je indikovaná symptomatická liečba.