Patogenéza zápalu pľúc

Vývoj komunitnej alebo nozokomiálnej pneumónie nastáva v dôsledku implementácie niekoľkých patogenetických mechanizmov, z ktorých najdôležitejšie sú:

• narušenie komplexného viacstupňového systému ochrany dýchacích orgánov pred prenikaním mikroorganizmov do dýchacích častí pľúc;
• mechanizmy vzniku lokálneho zápalu pľúcneho tkaniva;
• tvorba systémových prejavov ochorenia;
• tvorba komplikácií.

V každom konkrétnom prípade sú charakteristiky patogenézy a klinického priebehu pneumónie určené vlastnosťami patogénu a stavom rôznych systémov makroorganizmu zapojených do zápalu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cesty prenikania mikroorganizmov do dýchacích ciest pľúc

Existujú tri hlavné spôsoby, akými mikroorganizmy vstupujú do dýchacích ciest pľúc:

Bronchogénna cesta je najčastejšou cestou infekcie pľúcneho tkaniva. Vo väčšine prípadov dochádza k bronchogénnemu šíreniu mikroorganizmov v dôsledku mikroaspirácie obsahu orofaryngu. Je známe, že u zdravého človeka je mikroflóra orofaryngu zastúpená veľkým počtom aeróbnych a anaeróbnych baktérií. Nachádzajú sa tu pneumokoky, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaeróbne baktérie a dokonca aj gramnegatívna Escherichia coli, Friedlanderov bacil a Proteus.

Je známe, že mikroaspirácia orofaryngeálneho obsahu sa vyskytuje aj u zdravých ľudí, napríklad počas spánku. Za normálnych okolností však dýchacie cesty nachádzajúce sa distálne od hlasiviek (hrtan) zostávajú vždy sterilné alebo obsahujú malé množstvo bakteriálnej flóry. Toto sa deje v dôsledku normálneho fungovania obranného systému (mukociliárna klírens, kašľový reflex, humorálny a bunkový obranný systém).

Pod vplyvom týchto mechanizmov sa orofaryngeálny sekrét účinne odstraňuje a nedochádza ku kolonizácii dolných dýchacích ciest mikroorganizmami.

K masívnejšiemu vdýchnutiu do dolných dýchacích ciest dochádza pri poruche samočistiacich mechanizmov. Častejšie sa to pozoruje u starších pacientov, u osôb so zhoršeným vedomím, vrátane osôb v stave intoxikácie alkoholom, pri predávkovaní liekmi na spanie alebo liekmi, pri metabolickej dyscirkulačnej encefalopatii, konvulzívnom syndróme atď. V týchto prípadoch sa často pozoruje potlačenie kašľového reflexu a reflexu spôsobujúceho reflexný kŕč hlasiviek (J. V. Hirschman).

Pravdepodobnosť dysfágie a aspirácie orofaryngeálneho obsahu sa výrazne zvyšuje u pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami - achaláziou pažeráka, gastroezofageálnym refluxom, bráničnou herniou, zníženým tonusom pažeráka a žalúdka s hypo- a achlorhydriou.

Porucha prehĺtania a vysoká pravdepodobnosť aspirácie sa pozorujú aj u pacientov so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva: polymyozitída, systémová sklerodermia, zmiešané ochorenie spojivového tkaniva (Sharpov syndróm) atď.

Jedným z najdôležitejších mechanizmov vzniku nozokomiálnej pneumónie je použitie endotracheálnej trubice u pacientov na umelej pľúcnej ventilácii (UPL). Samotný moment intubácie sa vyznačuje najvyšším rizikom aspirácie a je hlavným patogenetickým mechanizmom vzniku nozokomiálnej asiračnej pneumónie v prvých 48 hodinách UPL. Samotná endotracheálna trubica však, brániac uzavretiu hlasiviek, prispieva k vzniku mikroaspirácie. Pri otáčaní hlavy a tela nevyhnutne dochádza k pohybom endotracheálnej trubice, ktoré prispievajú k prenikaniu sekrétu do distálnych častí dýchacích ciest a osievaniu pľúcneho tkaniva (RG Wunderink).

Dôležitým mechanizmom kolonizácie dýchacích ciest mikroorganizmami je narušenie mukociliárneho transportu, ku ktorému dochádza pod vplyvom fajčenia, alkoholu, vírusových respiračných infekcií, vystavenia studenému alebo horúcemu vzduchu, ako aj u pacientov s chronickou bronchitídou a u starších ľudí.

Treba mať na pamäti, že pneumokoky, Haemophilus influenzae a iné mikroorganizmy, ktoré kolonizujú distálne časti dýchacích ciest, po priľnutí k povrchu epitelových buniek sú samy o sebe schopné produkovať faktory, ktoré poškodzujú riasinkový epitel a ešte viac spomaľujú jeho pohyb. U pacientov s chronickou bronchitídou je sliznica priedušnice a priedušiek vždy kolonizovaná mikroorganizmami, predovšetkým pneumokokmi a Haemophilus influenzae.

Dôležitým faktorom kolonizácie dýchacích častí pľúc je dysfunkcia lymfocytov, makrofágov a neutrofilov, ako aj humorálnej obrannej väzby, najmä produkcie IgA. Tieto poruchy môžu byť tiež zhoršené hypotermiou, fajčením, vírusovou respiračnou infekciou, hypoxiou, anémiou, hladovaním a rôznymi chronickými ochoreniami, ktoré vedú k potlačeniu bunkovej a humorálnej imunity.

Zníženie drenážnej funkcie priedušiek a ďalšie opísané poruchy samočistiaceho systému dýchacích ciest spolu s mikroaspiráciou obsahu orofaryngu teda vytvárajú podmienky pre bronchogénne očkovanie dýchacích ciest patogénnymi a oportúnnymi mikroorganizmami.

Treba mať na pamäti, že pod vplyvom niektorých endogénnych a exogénnych faktorov sa zloženie mikroflóry orofaryngu môže výrazne zmeniť. Napríklad u pacientov s cukrovkou, alkoholizmom a inými sprievodnými ochoreniami sa výrazne zvyšuje podiel gramnegatívnych mikroorganizmov, najmä E. coli, Proteus. Tento vplyv má aj dlhodobý pobyt pacienta v nemocnici, najmä na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Najdôležitejšie faktory, ktoré prispievajú k bronchogénnemu prenikaniu patogénnych mikroorganizmov do dýchacích ciest pľúc, sú:

1. Mikroaspirácia orofaryngeálneho obsahu, a to aj pri použití endotracheálnej trubice u pacientov na umelej pľúcnej ventilácii.
2. Poruchy drenážnej funkcie dýchacích ciest v dôsledku chronických zápalových procesov v prieduškách u pacientov s chronickou bronchitídou, opakovanými vírusovými respiračnými infekciami, pod vplyvom fajčenia, nadmerného užívania alkoholu, silnej hypotermie, vystavenia studenému alebo horúcemu vzduchu, chemickým dráždivým látkam, ako aj u starších a senilných jedincov.
3. Poškodenie nešpecifických obranných mechanizmov (vrátane lokálnej bunkovej a humorálnej imunity).
4. Zmeny v zložení mikroflóry horných dýchacích ciest.

Vzdušná cesta infekcie dýchacích častí pľúc je spojená so šírením patogénov vdýchnutým vzduchom. Táto cesta prenikania mikroorganizmov do pľúcneho tkaniva má veľa spoločného s bronchogénnou cestou infekcie, pretože do značnej miery závisí od stavu bronchopulmonálneho obranného systému. Zásadný rozdiel spočíva v tom, že do pľúc sa vzduchovými kvapôčkami nedostáva oportunistická mikroflóra obsiahnutá v aspirovanom sekréte ústnej dutiny (pneumokoky, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokoky, anaeróby atď.), ale patogény, ktoré sa v ústnej dutine bežne nenachádzajú (Legionella, mykoplazma, chlamýdie, vírusy atď.).

Hematogénna cesta prenikania mikroorganizmov do pľúcneho tkaniva nadobúda význam v prítomnosti vzdialených septických ložísk a bakterémie. Táto cesta infekcie sa pozoruje pri sepse, infekčnej endokarditíde, septickej tromboflebitíde panvových žíl atď.

Nákazlivá cesta infekcie pľúcneho tkaniva je spojená s priamym šírením patogénov z infikovaných orgánov susediacich s pľúcami, napríklad s mediastinitídou, abscesom pečene, v dôsledku prenikajúcej rany do hrudníka atď.

Bronchogénne a vzdušné cesty prenikania mikroflóry do dýchacích častí pľúc majú najväčší význam pre rozvoj komunitnej pneumónie a sú takmer vždy kombinované so závažným poškodením bariérovej funkcie dýchacích ciest. Hematogénne a infekčné cesty sú oveľa menej časté a považujú sa za ďalšie cesty infekcie pľúc a rozvoja prevažne nozokomiálnej pneumónie.

Mechanizmy vzniku lokálneho zápalu pľúcneho tkaniva

Zápal je univerzálna reakcia tela na akékoľvek vplyvy, ktoré narúšajú homeostázu a sú zamerané na neutralizáciu škodlivého faktora (v tomto prípade mikroorganizmu) alebo/a oddelenie poškodenej oblasti tkaniva od susedných oblastí a celého tela ako celku.

Proces vzniku zápalu, ako je známe, zahŕňa 3 fázy:

1. zmena (poškodenie tkaniva);
2. poruchy mikrocirkulácie s exsudáciou a emigráciou krvných buniek;
3. proliferácia.

Zmena

Prvou a najdôležitejšou zložkou zápalu je zmena (poškodenie) pľúcneho tkaniva. Primárna zmena je spojená s účinkom mikroorganizmov na alveolocyty alebo epitelové bunky dýchacích ciest a je určená predovšetkým biologickými vlastnosťami samotného patogénu. Baktérie priľnuté k povrchu alveolocytov typu II vylučujú endotoxíny, proteázy (hyaluronidáza, metaloproteináza), peroxid vodíka a ďalšie látky, ktoré poškodzujú pľúcne tkanivo.

Masívna bakteriálna kontaminácia a poškodenie pľúcneho tkaniva (primárna zmena) priťahuje do zápalovej zóny veľké množstvo neutrofilov, monocytov, lymfocytov a ďalších bunkových prvkov, ktoré sú určené na neutralizáciu patogénu a elimináciu poškodenia alebo smrti samotnej bunky.

Vedúcu úlohu v tomto procese zohrávajú neutrofily, ktoré zabezpečujú fagocytózu baktérií a ich ničenie v dôsledku aktivácie hydroláz a peroxidácie lipidov. Počas fagocytózy baktérií sa v neutrofiloch výrazne zvyšuje rýchlosť všetkých metabolických procesov a intenzita dýchania a kyslík sa spotrebúva najmä na tvorbu peroxidových zlúčenín - peroxidu vodíka (H2O2), radikálov hydroxidových iónov (HO+), singletového kyslíka (O2) a ďalších, ktoré majú výrazný baktericídny účinok. Okrem toho neutrofily, ktoré migrovali do miesta zápalu, vytvárajú vysokú koncentráciu iónov (acidóza), čo poskytuje priaznivé podmienky pre pôsobenie hydroláz, ktoré eliminujú mŕtve mikrobiálne telieska.

Monocyty sú tiež schopné rýchlo sa hromadiť v centre zápalu, vykonávať endocytózu vo forme pinocytózy a fagocytózy rôznych častíc s veľkosťou od 0,1 do 10 µm, vrátane mikroorganizmov a vírusov, ktoré sa postupne menia na makrofágy.

Lymfocyty a lymfoidné bunky produkujú imunoglobulíny IgA a IgG, ktorých účinok je zameraný na aglutináciu baktérií a neutralizáciu ich toxínov.

Neutrofily a ďalšie bunkové prvky teda plnia najdôležitejšiu ochrannú funkciu, zameranú predovšetkým na elimináciu mikroorganizmov a ich toxínov. Zároveň všetky opísané faktory antimikrobiálnej agresie leukocytov, vrátane uvoľnených lyzozomálnych enzýmov, proteáz, metabolitov aktívneho kyslíka, majú výrazný škodlivý cytotoxický účinok na alveolocyty, epitel dýchacích ciest, mikrociev a prvky spojivového tkaniva. Takéto poškodenie pľúcneho tkaniva spôsobené jeho vlastnými bunkovými a humorálnymi obrannými faktormi a nazývané „sekundárna alterácia“, je prirodzenou reakciou tela na zavedenie patogénu do pľúcneho parenchýmu. Jej cieľom je obmedziť (lokalizovať) infekčné agensy a nimi poškodené pľúcne tkanivo z celého tela. Sekundárna alterácia je preto neoddeliteľnou súčasťou každého zápalového procesu.

Sekundárna zmena pľúcneho tkaniva, ktorá začala v zápalovom ohnisku, spôsobená pôsobením neutrofilov a iných bunkových prvkov migrujúcich do zápalového ohniska, už nezávisí od infekčného agensu a pre jej rozvoj nie je potrebná ďalšia prítomnosť mikroorganizmu v zápalovom ohnisku. Inými slovami, sekundárna zmena a následné fázy zápalu sa vyvíjajú podľa vlastných zákonov, bez ohľadu na to, či je pôvodca zápalu pľúc ďalej prítomný v pľúcnom tkanive alebo už bol neutralizovaný.

Morfologické a funkčné prejavy primárnej a sekundárnej zmeny pľúcneho tkaniva ako celku prirodzene závisia tak od biologických vlastností patogénu pneumónie, ako aj od schopnosti prvkov bunkovej a humorálnej imunity makroorganizmu odolávať infekcii. Tieto zmeny sa značne líšia: od menších štrukturálnych a funkčných porúch pľúcneho tkaniva až po jeho deštrukciu (nekrobiózu) a smrť (nekrózu). Najdôležitejšiu úlohu v tomto procese zohráva stav mediátorovej väzby zápalu.

V dôsledku primárnej a sekundárnej zmeny pľúcneho tkaniva v zápalovom ohnisku sa prudko zvyšuje rýchlosť metabolických procesov, čo spolu s rozpadom tkaniva vedie k 1) hromadeniu kyslých produktov v zápalovom ohnisku (acidóza), 2) zvýšeniu osmotického tlaku v ňom (hyperosmia), 3) zvýšeniu koloidno-osmotického tlaku v dôsledku rozpadu bielkovín a aminokyselín. Tieto zmeny z podobných dôvodov prispievajú k presunu tekutiny z cievneho riečiska do zápalového ohniska (exsudácia) a vzniku zápalového edému pľúcneho tkaniva.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zápalové mediátory

Počas procesu primárnej a sekundárnej alterácie sa uvoľňuje veľké množstvo humorálnych a bunkových zápalových mediátorov, ktoré v podstate určujú všetky následné deje prebiehajúce v zápalovom ohnisku. Humorálne mediátory sa tvoria v kvapalných médiách (plazma a tkanivová tekutina), bunkové mediátory sa uvoľňujú počas deštrukcie štruktúr bunkových prvkov zúčastňujúcich sa zápalu alebo sa opäť tvoria v bunkách počas zápalového procesu.

Medzi humorálne mediátory zápalu patria niektoré deriváty komplementu (C5a, C3a, C3b a komplex C5-C9), ako aj kiníny (bradykinín, kalidín).

Systém komplementu pozostáva z približne 25 proteínov (zložky komplementu), ktoré sa nachádzajú v plazme a tkanivovej tekutine. Niektoré z týchto zložiek hrajú úlohu v ochrane pľúcneho tkaniva pred cudzími mikroorganizmami. Ničia bakteriálne bunky, ako aj vlastné bunky tela infikované vírusmi. Fragment C3b sa podieľa na opsopizácii baktérií, čo uľahčuje ich fagocytózu makrofágmi.

Kľúčovým fragmentom komplementu je zložka C3, ktorá sa aktivuje dvoma cestami – klasickou a alternatívnou. Klasickú cestu aktivácie komplementu „spúšťajú“ imunitné komplexy IgG, IgM a alternatívnu – priamo bakteriálne polysacharidy a agregáty IgG, IgA a IgE.

Obe aktivačné dráhy vedú k štiepeniu zložky C3 a tvorbe fragmentu C3b, ktorý plní mnoho funkcií: aktivuje všetky ostatné zložky komplementu, opsonizuje baktérie atď. Hlavný baktericídny účinok vykonáva tzv. membránový útočný komplex, pozostávajúci z niekoľkých zložiek komplementu (C5-C9), ktorý je fixovaný na membráne cudzej bunky, je zabudovaný do bunkovej membrány a narúša jej integritu. Voda a elektrolyty sa cez vzniknuté kanáliky prenikajú do bunky, čo vedie k jej smrti. Rovnaký osud však čaká aj poškodené bunky samotného pľúcneho tkaniva, ak získajú vlastnosti cudzieho agensu.

Ostatné zložky komplementu (C3a, C5a) majú schopnosť zvýšiť priepustnosť postkapilár a kapilár, pôsobiť na mastocyty a tým zvýšiť uvoľňovanie histamínu a tiež „priťahovať“ neutrofily do miesta zápalu (C5a), čím vykonávajú funkciu chemotaxie.

Kiníny sú skupinou polypeptidov s vysokou biologickou aktivitou. Vznikajú z neaktívnych prekurzorov prítomných v krvnej plazme a tkanivách. K aktivácii kalikreín-kinínového systému dochádza pri akomkoľvek poškodení tkaniva, napríklad kapilárneho endotelu. Pod vplyvom aktivovaného Chagemalového faktora (krvný koagulačný faktor XII) sa prekalikreíny premieňajú na enzým kalikreín, ktorý následne pôsobením na proteín kininogén vedie k tvorbe bradykinínu, hlavného efektora kalikreín-kinínového systému. Zároveň sa z kininogénu tvorí kalidín-10, ktorý sa od bradykinínu líši prítomnosťou ďalšieho lyzínového zvyšku v molekule.

Hlavným biologickým účinkom bradykinínu je výrazná dilatácia arteriol a zvýšenie permeability mikrociev. Okrem toho bradykinín:

• inhibuje emigráciu neutrofilov do miesta zápalu;
• stimulujú migráciu lymfocytov a sekréciu niektorých cytokínov;
• zvyšuje proliferáciu fibroblastov a syntézu kolagénu;
• znižuje prah citlivosti receptorov bolesti, ak sa nachádzajú v mieste zápalu, čím prispieva k výskytu syndrómu bolesti;
• pôsobí na mastocyty, čím zvyšuje uvoľňovanie histamínu;
• zvyšuje syntézu prostaglandínov rôznymi typmi buniek.

Hlavné prozápalové účinky bradykinínu, ktorý sa produkuje v nadmernom množstve počas poškodenia tkaniva, sú:

• vazodilatácia;
• zvýšená vaskulárna permeabilita;
• zrýchlenie migrácie lymfocytov do miesta zápalu a tvorba určitých cytokínov;
• zvýšená citlivosť receptorov bolesti;
• posilnenie procesov proliferácie fibroblastov a syntézy kolagénu.

Účinok bradykinínu je úplne blokovaný kininázami lokalizovanými v rôznych tkanivách. Treba mať na pamäti, že schopnosť ničiť bradykinín má aj angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), niekedy nazývaný „kinináza II“.

Množstvo bunkových mediátorov zápalu predstavujú vazoaktívne amíny, metabolity kyseliny arachidónovej, lyzozomálne enzýmy, cytokíny, metabolity aktívneho kyslíka, neuropeptidy atď.

Histamín je najdôležitejším bunkovým mediátorom zápalu. Vzniká z L-histidínu enzýmom histidíndekarboxyláza. Hlavným zdrojom histamínu sú mastocyty a v menšej miere bazofily a trombocyty. Účinky histamínu sa realizujú prostredníctvom dvoch v súčasnosti známych typov membránových receptorov: H1-H2. Stimulácia receptorov H1 spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva priedušiek, zvýšenú vaskulárnu permeabilitu a zúženie venúl a stimulácia receptorov H2 zvyšuje sekréciu bronchiálnych žliaz, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu a rozširuje arterioly.

Pri rozvoji zápalu sú najvýznamnejšie vaskulárne účinky histamínu. Keďže vrchol jeho účinku nastáva do 1-2 minút po uvoľnení zo žírnych buniek a trvanie účinku nepresahuje 10 minút, histamín, ako aj neurotransmiter serotonín, sa považujú za hlavné mediátory počiatočných porúch mikrocirkulácie v zápalovom ohnisku a rýchleho zvýšenia vaskulárnej permeability. Je zaujímavé, že pôsobením na receptory cievnej steny histamín spôsobuje dilatáciu arteriol a prostredníctvom H1 receptorov zúženie venúl, čo je sprevádzané zvýšením intrakapilárneho tlaku a zvýšením vaskulárnej permeability.

Okrem toho, pôsobením na H2 receptory neutrofilov histamín do určitej miery obmedzuje ich funkčnú aktivitu (protizápalový účinok). Pôsobením na H1 receptory monocytov histamín naopak stimuluje ich prozápalovú aktivitu.

Hlavné účinky histamínu uvoľneného z granúl mastocytov po aktivácii sú:

• zúženie priedušiek;
• dilatácia arteriol;
• zvýšená vaskulárna permeabilita;
• stimulácia sekrečnej aktivity bronchiálnych žliaz;
• stimulácia funkčnej aktivity monocytov počas zápalu a inhibícia funkcie neutrofilov.

Treba tiež pamätať na systémové účinky zvýšených hladín histamínu: hypotenzia, tachykardia, vazodilatácia, sčervenanie tváre, bolesť hlavy, svrbenie kože atď.

Eikosanoidy sú centrálnym mediátorovým článkom zápalovej reakcie. Vznikajú v procese metabolizmu kyseliny arohidónovej takmer všetkými typmi jadrových buniek (žírne bunky, monocyty, bazofily, neutrofily, trombocyty, eozinofily, lymfocyty, epitelové a endotelové bunky) po ich stimulácii.

Kyselina arachidónová sa tvorí z fosfolipidov bunkových membrán pôsobením fosfolipázy A2. Ďalší metabolizmus kyseliny arachidónovej prebieha dvoma spôsobmi: cyklooxygenázou a lipoxygenázou. Cyklooxygenázová dráha vedie k tvorbe prostaglandínov (PG) a tromboxánu A2g (TXA2), lipoxygenázová dráha vedie k tvorbe leukotriénov (LT). Hlavným zdrojom prostaglandínov a leukotriénov sú mastocyty, monocyty, neutrofily a lymfocyty, ktoré migrovali do miesta zápalu. Bazofily sa podieľajú iba na tvorbe leukotriénov.

Pod vplyvom prostaglandínov PGD2, PGE2 a leukotriénov LTC4, LTD4 a LTE4 dochádza k významnému rozšíreniu arteriol a zvýšeniu vaskulárnej permeability, čo prispieva k rozvoju zápalovej hyperémie a edému. Okrem toho PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxán A2 a leukotriény LTQ, LTD4 a LTE4 spolu s histamínom a acetylcholínom spôsobujú kontrakciu hladkého svalstva priedušiek a bronchospazmus a leukotriény LTC4, LTD4 a LTE4 - zvýšenie sekrécie hlienu. Prostaglandín PGE2 zvyšuje citlivosť receptorov bolesti na bradykinín a histamín,

Hlavné účinky prostaglandínov a leukotriénov v zápalovom ložisku

Metabolity kyseliny arachidónovej	Hlavné účinky v zápalovom ložisku
Prostaglandíny a tromboxán A2
PGD 2	Bronchospazmus Vazodilatácia Zvýšená vaskulárna permeabilita Potlačenie sekrečnej a proliferačnej aktivity lymfocytov
STRANA 2	Bronchospazmus Vazodilatácia Zvýšená vaskulárna permeabilita Zvýšená telesná teplota Zvýšená citlivosť receptorov bolesti na bradykinín a histamín
PGF -2a	Bronchospazmus Zúženie pľúcnych ciev
CHZO	Zúženie pľúcnych ciev Potlačenie sekrečnej a proliferačnej aktivity lymfocytov
TXA 2	Kontrakcia hladkého svalstva, bronchospazmus Zúženie pľúcnych ciev Chemotaxia a adhézia leukocytov Zvýšená agregácia a aktivácia krvných doštičiek
Leukotriény
LTB 4	Chemotaxia a adhézia leukocytov Potlačenie sekrečnej a proliferačnej aktivity lymfocytov
LTC 4	Bronchospazmus Vazodilatácia Zvýšená vaskulárna permeabilita Zvýšená sekrécia hlienu v prieduškách
LTD 4	Bronchospazmus Vazodilatácia Zvýšená vaskulárna permeabilita Zvýšená sekrécia hlienu v prieduškách
LTE 4	Bronchospazmus Vazodilatácia Zvýšená vaskulárna permeabilita Zvýšená sekrécia hlienu v prieduškách Bronchiálna hyperaktivita

Je zaujímavé, že prostaglandíny PGF2a, PGI a tromboxán A2 nespôsobujú vazodilatáciu, ale ich zúženie, a preto zabraňujú vzniku zápalového edému. To naznačuje, že eikosanoidy majú schopnosť modulovať hlavné patofyziologické procesy charakteristické pre zápal. Napríklad niektoré metabolity kyseliny arachidónovej stimulujú chemotaxiu leukocytov, čím zvyšujú ich migráciu do miesta zápalu (LTB4, TXA2, PGE2), zatiaľ čo iné naopak potláčajú aktivitu neutrofilov a lymfocytov (PGF2b).

Hlavné patofyziologické účinky väčšiny metabolitov kyseliny arachidónovej (prostaglandínov a leukotriénov) v mieste zápalu sú:

• vazodilatácia;
• zvýšená vaskulárna permeabilita;
• zvýšené vylučovanie hlienu;
• kontrakcia hladkých svalov priedušiek;
• zvýšená citlivosť receptorov bolesti;
• zvýšená migrácia leukocytov do miesta zápalu.

Niektoré eikosanoidy majú opačné účinky, čo dokazuje dôležitú regulačnú úlohu prostaglandínov a leukotriénov v zápalovom procese.

Cytokíny sú skupinou polypeptidov, ktoré vznikajú počas stimulácie leukocytov, endotelových a iných buniek a určujú nielen mnohé lokálne patofyziologické zmeny vyskytujúce sa v zápalovom ohnisku, ale aj množstvo všeobecných (systémových) prejavov zápalu. V súčasnosti je známych približne 20 cytokínov, z ktorých najdôležitejšie sú interleukíny 1-8 (IL 1-8), faktor nekrózy nádorov (TNFa) a interferóny. Hlavnými zdrojmi cytokínov sú makrofágy, T-lymfocyty, monocyty a niektoré ďalšie bunky.

V zápalovom ohnisku cytokíny regulujú interakciu makrofágov, neutrofilov, lymfocytov a ďalších bunkových prvkov a spolu s ďalšími mediátormi určujú povahu zápalovej reakcie ako celku. Cytokíny zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, podporujú migráciu leukocytov do zápalového ohniska a ich adhéziu, zvyšujú fagocytózu mikroorganizmov, ako aj reparačné procesy v ohnisku poškodenia. Cytokíny stimulujú proliferáciu T- a B-lymfocytov, ako aj syntézu protilátok rôznych tried.

Takáto stimulácia B-lymfocytov prebieha za povinnej účasti interleukínov IL-4, IL-5, IL-6, ktoré uvoľňujú T-lymfocyty. V dôsledku toho pod vplyvom cytokínov dochádza k proliferácii B-lymfocytov, ktoré produkujú. Tieto sú fixované na membránach žírnych buniek, ktoré sú na to „pripravené“ vďaka pôsobeniu interleukínu IL-3.

Hneď ako sa mastocyt potiahnutý IgG stretne s príslušným antigénom a ten sa naviaže na protilátku nachádzajúcu sa na jeho povrchu, dochádza k degranulácii mastocytu, z ktorej sa uvoľňuje veľké množstvo zápalových mediátorov (histamín, prostaglandíny, leukotriény, proteázy, cytokíny, faktor aktivujúci krvné doštičky atď.), čím sa iniciuje zápalový proces.

Okrem lokálnych účinkov pozorovaných priamo v mieste zápalu sa cytokíny podieľajú na všeobecných systémových prejavoch zápalu. Stimulujú hepatocyty k produkcii proteínov akútnej fázy zápalu (IL-1, IL-6, IL-11, TNF atď.), ovplyvňujú kostnú dreň, stimulujú všetky hematopoetické klíčky (IL-3, IL-11), aktivujú systém zrážania krvi (TNFa), podieľajú sa na vzniku horúčky atď.

V zápalovom ohnisku cytokíny zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, podporujú migráciu leukocytov do zápalového ohniska, zvyšujú fagocytózu mikroorganizmov, reparačné procesy v ohnisku poškodenia, stimulujú syntézu protilátok a tiež sa podieľajú na všeobecných systémových prejavoch zápalu.

Faktor aktivujúci krvné doštičky (PAF) sa produkuje v mastocytoch, neutrofiloch, monocytoch, makrofágoch, eozinofiloch a trombocytoch. Je to silný stimulátor agregácie krvných doštičiek a následnej aktivácie krvného koagulačného faktora XII (Hagemanov faktor), ktorý následne stimuluje tvorbu kinínov. Okrem toho PAF spôsobuje výraznú bunkovú infiltráciu respiračnej sliznice, ako aj bronchiálnu hyperreaktivitu, ktorá je sprevádzaná sklonom k bronchospazmu.

Katiónové proteíny uvoľňované zo špecifických granúl neutrofilov majú vysoké baktericídne vlastnosti. V dôsledku elektrostatickej interakcie sa adsorbujú na negatívne nabitú membránu bakteriálnej bunky, čím narúšajú jej štruktúru, čo vedie k smrti bakteriálnej bunky. Treba však mať na pamäti, že katiónové proteíny majú okrem svojej ochrannej funkcie aj schopnosť poškodzovať vlastné endotelové bunky, čo významne zvyšuje vaskulárnu permeabilitu.

Lyzozomálne enzýmy zabezpečujú najmä deštrukciu (lýzu) bakteriálnych bunkových zvyškov, ako aj poškodených a odumretých buniek samotného pľúcneho tkaniva. Hlavným zdrojom lyzozomálnych proteáz (elastázy, katepsínu G a kolagenáz) sú neutrofily, monocyty a makrofágy. V mieste zápalu spôsobujú proteázy množstvo účinkov: poškodzujú bazálnu membránu ciev, zvyšujú permeabilitu ciev a ničia bunkové zvyšky.

V niektorých prípadoch poškodenie spojivového tkaniva cievneho endotelu proteázami vedie k závažnej fragmentácii endotelových buniek, čo môže viesť k rozvoju krvácania a trombóz. Lyzozomálne enzýmy navyše aktivujú systém komplementu, kalikreín-kinínový systém, koagulačný systém a fibrinolýzu a uvoľňujú cytokíny z buniek, čo podporuje zápal.

Aktívne metabolity kyslíka

Zvýšenie intenzity všetkých metabolických procesov v mieste zápalu, „respiračná explózia“ fagocytov počas ich stimulácie, aktivácia metabolizmu kyseliny arachidónovej a ďalšie enzymatické procesy v bunke sú sprevádzané nadmernou tvorbou voľných radikálových foriem kyslíka:

• superoxidový anión (O');
• hydroxidový radikál (HO');
• singletový kyslík (O'3);
• peroxid vodíka (H2O2) atď.

Vzhľadom na to, že vonkajšie atómové alebo molekulové orbitaly aktívnych metabolitov kyslíka obsahujú jeden alebo viac nepárových elektrónov, majú zvýšenú reaktivitu pri interakcii s inými molekulami, čo spôsobuje tzv. radikálovú (alebo peroxidovú) oxidáciu biomolekúl. Obzvlášť dôležitá je radikálová oxidácia lipidov, ako sú fosfolipidy, ktoré sú súčasťou bunkových membrán. V dôsledku radikálovej oxidácie sa nenasýtené lipidy rýchlo ničia, štruktúra a funkcia bunkovej membrány sa narúša a bunka nakoniec odumiera.

Je zrejmé, že vysoký deštruktívny potenciál voľných radikálových metabolitov kyslíka sa prejavuje tak vo vzťahu k bakteriálnym bunkám, ako aj vo vzťahu k vlastným bunkám pľúcneho tkaniva a fagocytom. Táto posledná okolnosť naznačuje účasť oxidácie voľných radikálov na zápalovom procese.

Treba tiež pripomenúť, že intenzita oxidácie voľných radikálov lipidov, sacharidov a bielkovín je normálne regulovaná antioxidačným obranným systémom, ktorý inhibuje tvorbu voľných radikálov alebo inaktivuje produkty peroxidácie. Medzi najvýznamnejšie antioxidanty patria: superoxiddismutáza; glutatiónperoxidáza; tokoferoly (vitamín E); kyselina askorbová (vitamín C).

Zníženie antioxidačnej ochrany, napríklad u pacientov, ktorí zneužívajú fajčenie alebo majú nedostatočný príjem tokoferolu, kyseliny askorbovej a selénu, prispieva k ďalšej progresii a predĺženému zápalu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Poruchy mikrocirkulácie s exsudáciou a emigráciou leukocytov

Rôzne cievne poruchy, ktoré sa vyvíjajú v zápalovom ložisku po expozícii infekčnému agensu, majú rozhodujúci význam pri vzniku zápalovej hyperémie, edému a exsudácie a do značnej miery určujú klinický obraz ochorenia. Medzi cievne zápalové reakcie patria:

1. Krátkodobý kŕč krvných ciev, ku ktorému dochádza reflexne bezprostredne po škodlivom účinku infekčného agensu na pľúcne tkanivo.
2. Arteriálna hyperémia spojená s účinkom mnohých zápalových mediátorov na tonus arteriol a spôsobujúca dva charakteristické príznaky zápalu: začervenanie a lokálne zvýšenie teploty tkaniva.
3. Venózna hyperémia, ktorá sprevádza celý priebeh zápalového procesu a určuje hlavné patologické poruchy mikrocirkulácie v mieste zápalu.

Neúplná alebo skutočná zápalová hyperémia sa vyznačuje výrazným zvýšením krvnej náplne zapálenej oblasti pľúc a súčasne výraznými poruchami mikrocirkulácie v dôsledku zvýšenej viskozity krvi, agregácie erytrocytov a krvných doštičiek, sklonu k trombóze, spomalenia prietoku krvi a dokonca aj krvnej stázy v niektorých vetvách mikrociev. V dôsledku toho dochádza k opuchu cievneho endotelu a zvýšeniu jeho adhézie. To vytvára podmienky pre adhéziu neutrofilov, monocytov a ďalších bunkových prvkov k endotelu. Endotelové bunky napučiavajú a zaobliavajú sa, čo je sprevádzané zväčšením interendotelových medzier, cez ktoré dochádza k exsudácii a masívnej migrácii leukocytov do zapáleného tkaniva.

Exsudácia je vylučovanie tekutej časti krvi obsahujúcej bielkoviny (exsudátu) cez cievnu stenu do zapáleného tkaniva. Proces exsudácie určujú tri hlavné mechanizmy.

1. Zvýšená priepustnosť cievnej steny (predovšetkým venúl a kapilár), spôsobená predovšetkým vplyvom samotného patogénu pneumónie, početných zápalových mediátorov, ako aj poruchami mikrocirkulácie
2. Zvýšenie tlaku filtrácie krvi v cievach nachádzajúcich sa v mieste zápalu, čo je priamym dôsledkom zápalovej hyperémie.
3. Zvýšený osmotický a onkotický tlak v zapálenom tkanive, spôsobený deštrukciou bunkových prvkov zapáleného tkaniva a deštrukciou vysokomolekulárnych zložiek uvoľnených z bunky. To zvyšuje prietok vody do miesta zápalu a zvyšuje opuch tkaniva.

Všetky tri mechanizmy zabezpečujú výstup tekutej časti krvi z cievy a jej zadržanie v zápalovom ohnisku. Exsudácia sa vykonáva nielen cez rozšírené interendotelové medzery, ale aj aktívne samotnými endotelovými bunkami. Tie zachytávajú plazmatické mikrobubliny a transportujú ich smerom k bazálnej membráne a potom ich vnášajú do tkaniva.

Treba mať na pamäti, že zápalový exsudát sa svojím zložením výrazne líši od transudátu nezápalového pôvodu. Je to predovšetkým spôsobené tým, že počas zápalu je porucha vaskulárnej permeability spôsobená pôsobením mnohých leukocytových faktorov, ktoré poškodzujú cievnu stenu. Pri nezápalovom edéme (napríklad pri hemodynamickom alebo toxickom pľúcnom edéme) leukocytové faktory prakticky nemajú vplyv na cievnu stenu a porucha vaskulárnej permeability je prejavená v menšej miere.

Významné zhoršenie vaskulárnej permeability počas zápalu sa vysvetľuje skutočnosťou, že exsudát sa vyznačuje predovšetkým veľmi vysokým obsahom bielkovín (> 30 g/l). Navyše, pri malom stupni zhoršenia permeability v exsudáte prevládajú albumíny a pri výraznejšom poškodení cievnej steny - globulíny a dokonca aj fibrinogén.

Druhým rozdielom medzi exsudátom a transsudátom je bunkové zloženie patologického výpotku. Exsudát sa vyznačuje významným obsahom leukocytov, najmä neutrofilov, monocytov, makrofágov a v prípade dlhotrvajúceho zápalu aj T-lymfocytov. Transudát sa nevyznačuje vysokým obsahom bunkových prvkov.

V závislosti od zloženia bielkovín a buniek sa rozlišuje niekoľko typov exsudátu:

1. serózny;
2. fibrínový;
3. hnisavý;
4. hnilobný;
5. hemoragický;
6. zmiešané.

Serózny exsudát sa vyznačuje miernym zvýšením (30-50 g/l) prevažne jemne dispergovaného proteínu (albumínu), miernym zvýšením špecifickej hustoty tekutiny (až do 1,015-1,020) a relatívne nízkym obsahom bunkových prvkov (polymorfonukleárnych leukocytov).

Fibrinózny exsudát naznačuje významné narušenie vaskulárnej permeability v zápalovom ohnisku. Vyznačuje sa veľmi vysokým obsahom fibrinogénu, ktorý sa pri kontakte s poškodenými tkanivami ľahko transformuje na fibrín. Fibrínové vlákna dodávajú exsudátu jedinečný vzhľad, pripomínajúci klkový film umiestnený povrchovo na sliznici dýchacích ciest alebo na stenách alveol. Fibrínový film sa ľahko oddelí bez narušenia sliznice alveolocytov. Fibrinózny exsudát je charakteristickým znakom tzv. krupózneho zápalu (vrátane krupóznej pneumónie).

Hnisavý exsudát sa vyznačuje veľmi vysokým obsahom bielkovín a polymorfonukleárnych leukocytov. Je typický pre hnisavé ochorenia pľúc (absces, bronchiektázia atď.) a často sprevádza zápal spôsobený streptokokmi. Ak sa k tejto bakteriálnej mikroflóre pridajú patogénne anaeróby, exsudát nadobudne hnilobný charakter - má špinavozelenú farbu a veľmi nepríjemný, ostrý zápach.

Hemoragický exsudát sa vyznačuje vysokým obsahom erytrocytov, čo dodáva exsudátu ružovú alebo červenú farbu. Výskyt erytrocytov v exsudáte naznačuje významné poškodenie cievnej steny a zhoršenú priepustnosť.

Ak je akútny zápal spôsobený pyogénnymi mikróbmi, v exsudáte prevládajú neutrofily. Pri chronickom zápale exsudát obsahuje prevažne monocyty a lymfocyty a neutrofily sú tu prítomné v malom množstve.

Ústrednou udalosťou v patogenéze zápalu je uvoľnenie leukocytov do miesta zápalu. Tento proces je iniciovaný rôznymi chemotaktickými látkami uvoľňovanými mikroorganizmami, fagocytmi a poškodenými bunkami samotného pľúcneho tkaniva: bakteriálne peptidy, niektoré fragmenty komplementu, metabolity kyseliny arachidónovej, cytokíny, produkty rozpadu granulocytov atď.

V dôsledku interakcie chemotaktických látok s fagocytovými receptormi sa tieto aktivujú a všetky metabolické procesy vo fagocytoch sa zintenzívnia. Dochádza k takzvanej „respiračnej explózii“, ktorá sa vyznačuje zriedkavým zvýšením spotreby kyslíka a tvorbou jeho aktívnych metabolitov.

To prispieva k zvýšeniu adhézie leukocytov a ich priľnutiu k endotelu - rozvíja sa fenomén marginálneho státia leukocytov. Leukocyty uvoľňujú pseudopódie, ktoré prenikajú do interendotelových medzier. Do priestoru medzi endoteliálnou vrstvou a bazálnou membránou leukocyty vylučujú lyzozomálne proteinázy, ktoré rozpúšťajú bazálnu membránu. V dôsledku toho sa leukocyty dostanú do miesta zápalu a „amébovito“ sa presunú do jeho stredu.

Počas prvých 4-6 hodín od začiatku zápalu prenikajú neutrofily z cievneho lôžka do miesta zápalu, po 16-24 hodinách monocyty, ktoré sa tu premieňajú na makrofágy a až potom na lymfocyty.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Šírenie

Zápalová proliferácia sa chápe ako rozmnožovanie špecifických bunkových prvkov tkaniva stratených v dôsledku zápalu. Proliferačné procesy začínajú prevládať v neskorších štádiách zápalu, keď sa v ohnisku dosiahol dostatočný stupeň „čistenia“ tkaniva od pôvodcov zápalu pľúc, ako aj od mŕtvych leukocytov a produktov zmeny samotného pľúcneho tkaniva. Úlohu „čistenia“ ohniska zápalu plnia neutrofily, monocyty a alveolárne makrofágy s pomocou uvoľnených lyzozomálnych enzýmov (proteináz) a cytokínov.

K proliferácii pľúcneho tkaniva dochádza v dôsledku mezenchymálnych prvkov strómy a prvkov pľúcneho parenchýmu. Dôležitú úlohu v tomto procese zohrávajú fibroblasty, ktoré syntetizujú kolagén a elastín a vylučujú hlavnú medzibunkovú látku - glykozaminoglykány. Okrem toho pod vplyvom makrofágov dochádza v zápalovom ohnisku k proliferácii endotelových buniek a buniek hladkého svalstva a k neoplazme mikrociev.

Pri významnom poškodení tkaniva sú jeho defekty nahradené proliferujúcim spojivovým tkanivom. Tento proces je základom vzniku pneumosklerózy ako jedného z možných výsledkov pneumónie.