Liek preprogramuje makrofágy a potláča rast nádorov prostaty a močového mechúra

Nová terapia, ktorá preprogramuje imunitné bunky na zvýšenie protinádorovej aktivity, pomohla zmenšiť ťažko liečiteľné nádory prostaty a močového mechúra. Štýl> u myší. Tento objav sa podaril vedcom z Onkologického centra. Kimmel Johns Hopkins a Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Imunotherapy, ako aj Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Imunoterapie, ktoré pomáhajú imunitnému systému rozpoznať nádory a bojovať proti nim, spôsobili revolúciu v liečbe mnohých typov rakoviny. Tieto terapie, ktoré zvyšujú produkciu a aktiváciu T buniek, ktoré zabíjajú nádorové bunky, však neboli účinné proti agresívnym formám rakoviny prostaty a močového mechúra.

V oblasti onkológie sa dlho snažilo pochopiť, prečo imunoterapia pri týchto druhoch rakoviny nefungujú efektívne a ako zlepšiť ich výkonnosť. Hlavný autor štúdie Jelani Zarif, Ph.D., profesor onkológie na Johns Hopkins, a jeho kolegovia mali podozrenie, že za to môžu imunitné bunky nazývané makrofágy. Za určitých podmienok makrofágy pomáhajú rastu nádorov a potláčajú aktivitu T-buniek, čím oslabujú imunitnú odpoveď na rakovinu.

„Cieľom našej práce je preprogramovať imunosupresívne makrofágy spojené s nádorom na imunitné bunky, ktoré stimulujú protinádorové reakcie, aby sa zlepšili terapeutické reakcie na imunoterapiu a iné štandardné liečby rakoviny,“ hovorí Zarif.

Makrofágy potláčajúce imunitu závisia od aminokyseliny glutamínu. Zarif a kolegovia predtým ukázali, že makrofágové prekurzory nazývané monocyty sa pri pestovaní in vitro bez glutamínu vyvinú na imunitu aktivujúce makrofágy. Na rozdiel od toho, keď sa monocyty kultivujú s glutamínom, stanú sa makrofágmi potláčajúcimi imunitu.

Zarif a jeho tím predpokladali, že lieky, ktoré blokujú prístup imunitných buniek ku glutamínu, posunú rovnováhu makrofágov smerom k typu, ktorý podporuje imunitu a pomôžu zmenšiť nádory. Výskum ukázal, že liek s názvom 6-diazo-5-oxo-L-norleucín (DON), ktorý zbavuje nádory glutamínu, zmenšuje nádory, ktorých rast závisí od glutamínu. Od vývoja tohto lieku ako liečby rakoviny sa však pred desiatkami rokov upustilo pre jeho gastrointestinálnu toxicitu a škodlivé vedľajšie účinky.

Namiesto toho Zarif použil experimentálny liek blokujúci glutamín, ktorý vyvinuli spoluautorky štúdie Barbara Slusher, Ph.D., riaditeľka Johns Hopkins Drug Development Research Group, a Jonathan Powell, M.D., Ph.D., bývalý spolupracovník riaditeľ Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Imunotherapy. Liečivo, JHU083, je typ molekuly nazývanej prodrag, ktorú bunky v tele premieňajú na aktívny liek.

Konkrétne JHU083 sa môže premeniť na svoju aktívnu formu blokujúcu glutamín iba v nádore, čím zabraňuje škodlivým vedľajším účinkom inde v tele. Štúdie ukazujú, že liek zmenšuje nádory, znižuje šírenie rakoviny a zvyšuje prežitie u zvierat s rakovinou kože, hrubého čreva, krvi a mozgu, ako aj s niektorými ťažko liečiteľnými formami rakoviny prsníka.

"Barbara Slusher a jej tím zmenili chémiu lieku tak, že neaktívne cirkuluje po celom tele a aktivuje sa iba vtedy, keď vstúpi do rakovinových buniek," vysvetľuje Zarif. "Keďže aktívna forma sa uvoľňuje iba v rakovinových bunkách, môžu sa podávať nižšie dávky, čím sa ďalej znižuje riziko vedľajších účinkov."

Zarif a kolegovia ukázali, že JHU083 blokuje použitie glutamínu v nádoroch prostaty a močového mechúra u myší, čím znižuje rast nádoru a spôsobuje smrť nádorových buniek. Tiež preprogramoval imunosupresívne makrofágy na imunostimulačné makrofágy. Samotné makrofágy začali ničiť nádorové bunky. Pomohli tiež prilákať T bunky a prirodzené zabíjačské bunky k nádorom.

Pridanie imunoterapie nazývanej inhibítor kontrolného bodu, ktorá zvyšuje aktiváciu T-buniek v nádoroch, nezvýšilo účinky JHU083. Zarif vysvetlil, že je to pravdepodobne preto, že v nádoroch liečených JHU083 už bolo veľa protinádorovej imunitnej aktivity.

"JHU083 môže byť sľubnou protirakovinovou terapiou pre nádory s imunosupresívnymi makrofágmi a príliš malým počtom T buniek," hovorí. "Môže to byť aj sľubná liečba nádorov, ktoré nereagujú na inhibítory kontrolných bodov."

Zarif plánuje spolupracovať s kolegami z Johns Hopkins na spustení klinickej štúdie JHU083 u pacientov s ťažko liečiteľnou rakovinou prostaty alebo močového mechúra s cieľom otestovať, či zmenšuje nádory a zabraňuje metastázam. Chcú tiež pokračovať v štúdiu, či kombinácia JHU083 s inými liečbami zlepšuje jej účinnosť proti nádorom.

Štúdia bola publikovaná v Cancer Immunology Research.