Liek preprogramuje makrofágy a inhibuje rast nádorov prostaty a močového mechúra

Nová terapia, ktorá preprogramuje imunitné bunky na zvýšenie protinádorovej aktivity, pomohla zmenšiť ťažko liečiteľné nádory prostaty a močového mechúra u myší, podľa objavu vedcov z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, ako aj z Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Imunoterapie, ktoré pomáhajú imunitnému systému rozpoznať a bojovať proti nádorom, spôsobili revolúciu v liečbe mnohých typov rakoviny. Tieto terapie, ktoré zvyšujú produkciu a aktiváciu T buniek ničiacich nádory, však neboli účinné proti agresívnym formám rakoviny prostaty a močového mechúra.

Oblasť onkológie sa už dlho snaží pochopiť, prečo imunoterapie nefungujú účinne proti týmto druhom rakoviny a ako zlepšiť ich účinnosť. Vedúci autor štúdie, Jelani Zarif, PhD, profesor onkológie na Johns Hopkins, a jeho kolegovia predpokladali, že za to môžu imunitné bunky nazývané makrofágy. V niektorých prípadoch makrofágy pomáhajú nádorom rásť a potláčajú aktivitu T buniek, čím oslabujú imunitnú odpoveď na rakovinu.

„Zameraním našej práce je preprogramovať makrofágy spojené s nádorom, ktoré potláčajú imunitu, na imunitné bunky, ktoré stimulujú protinádorovú odpoveď s cieľom zlepšiť terapeutické reakcie na imunoterapie a iné štandardné liečby rakoviny,“ hovorí Zarif.

Makrofágy potláčajúce imunitu sú závislé od aminokyseliny glutamínu. Zarif a jeho kolegovia predtým ukázali, že prekurzory makrofágov nazývané monocyty sa vyvinú na makrofágy aktivujúce imunitu, keď sa v laboratóriu pestujú bez glutamínu. Naopak, keď sa monocyty pestujú s glutamínom, stanú sa makrofágmi potláčajúcimi imunitu.

Zarif a jeho tím predpokladali, že lieky, ktoré blokujú prístup imunitných buniek ku glutamínu, posunú rovnováhu makrofágov smerom k imunostimulačnému typu a pomôžu zmenšiť nádory. Výskum ukázal, že liek s názvom 6-diazo-5-oxo-L-norleucín (DON), ktorý zbavuje nádory glutamínu, zmenšuje nádory, ktorých rast je od glutamínu závislý. Vývoj tohto lieku ako liečby rakoviny však bol pred desaťročiami zastavený kvôli jeho gastrointestinálnej toxicite a škodlivým vedľajším účinkom.

Namiesto toho Zarif použil experimentálny liek blokujúci glutamín, ktorý vyvinuli spoluautori štúdie Barbara Slusher, PhD, riaditeľka Výskumnej skupiny pre objavovanie liekov Johns Hopkins, a Jonathan Powell, MD, bývalý zástupca riaditeľa Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Liek s názvom JHU083 je typ molekuly nazývanej proliečivo, ktoré bunky v tele premieňajú na účinné liečivo.

Konkrétne, JHU083 sa dokáže premeniť na svoju aktívnu formu blokujúcu glutamín iba vo vnútri nádoru, čím zabraňuje škodlivým vedľajším účinkom v iných častiach tela. Štúdie ukazujú, že liek zmenšuje nádory, znižuje šírenie rakoviny a zvyšuje prežitie u zvierat s rakovinou kože, hrubého čreva, krvi a mozgu, ako aj s niektorými ťažko liečiteľnými formami rakoviny prsníka.

„Barbara Slusher a jej tím zmenili chemické zloženie lieku tak, že neaktívne cirkuluje v tele a aktivuje sa až vtedy, keď narazí na rakovinové bunky,“ vysvetľuje Zarif. „Pretože aktívna forma sa uvoľňuje iba v rakovinových bunkách, možno podávať nižšie dávky, čím sa ďalej znižuje riziko vedľajších účinkov.“

Zarif a jeho kolegovia ukázali, že JHU083 blokuje využitie glutamínu v nádoroch prostaty a močového mechúra u myší, čím znižuje rast nádoru a spôsobuje smrť nádorových buniek. Taktiež preprogramuje makrofágy potláčajúce imunitu na makrofágy stimulujúce imunitu. Samotné makrofágy začali ničiť nádorové bunky. Pomáhajú tiež s náborom T buniek a prirodzených zabíjačských buniek do nádorov.

Pridanie imunoterapie nazývanej inhibítor kontrolných bodov, ktorá zvyšuje aktiváciu T-buniek v nádoroch, nezvýšilo účinky JHU083. Zarif vysvetlil, že je to pravdepodobne preto, že nádory liečené JHU083 už mali vysokú protinádorovú imunitnú aktivitu.

„JHU083 môže byť sľubnou protirakovinovou terapiou pre nádory s imunosupresívnymi makrofágmi a príliš malým počtom T buniek,“ hovorí. „Môže byť tiež sľubným činidlom pre nádory, ktoré nereagujú na inhibítory kontrolných bodov.“

Zarif plánuje spolupracovať s kolegami z Johns Hopkins na začatí klinického skúšania lieku JHU083 u pacientov s ťažko liečiteľnými formami rakoviny prostaty alebo močového mechúra, aby sa overilo, či zmenšuje nádory a zabraňuje metastázam. Chcú tiež pokračovať v štúdii, či kombinácia lieku JHU083 s inými liečbami zlepšuje jeho účinnosť proti nádorom.

Štúdia bola publikovaná v časopise Cancer Immunology Research.