Oxytocín, oxytocínové receptory a účinnosť indukcie pôrodu a stimulácie pôrodu

Hlavným biologickým účinkom oxytocínu u cicavcov ako in vivo, tak in vitro je stimulovať maternice sval a myoepitel obklopujúce pľúcnych mechúrikov prsníka. Ešte predtým, než sa stal dostupný značený oxytocín, bolo zistené, že rýchlosť vylučovania exogénneho oxytocínu u dojčiacich samíc potkanov významne väčšie, než je nelaktujícího a distribúcia ^e H-oxytocínu v tkanivách netehotných krýs ukázali, že maternica vykazuje relatívne vysokú afinitu k oxytocínu , Prítomnosť špecifických miestach väzby oxytocínu v maternici, prsníka, a iných orgánov - cieľov tohto hormónu. Väzobné miesta sú teda neoddeliteľnou súčasťou systémov oxytocínu a receptorov maternice a prsnej žľazy.

Predpokladá sa, že o chemickej povahe oxytocínového receptora je známe len málo. Predpokladá sa, že oxytocín ovplyvňuje plazmatické membrány, pretože tento hormón mení elektrofyziologický stav myometria a kanálov prsnej žľazy.

Pri štúdiu účinku estrogénov na receptory oxytocínu v maternici je znázornené, že estrogény spôsobiť zvýšenie spontánnych kontrakcií maternice a uterotonic aktivitu oxytocínu. Citlivosť maternice na oxytocín sa stane maximálna, keď je koncentrácia endogénnych estrogénov ako krok proestru a ruje, čo je pravdepodobne v dôsledku zvyšujúceho sa počtu miest na receptory oxytocínu v maternici.

Uterus ženy reaguje na oxytocín počas tehotenstva. Citlivosť maternice na tento hormón sa zvyšuje s vývojom tehotenstva, dosahuje maximálne bezprostredne pred pôrodom alebo počas pôrodu. Možno je to kvôli zvýšeniu koncentrácie estrogénov v krvi počas tehotenstva a signál o nástupe pôrodu samo o sebe nezvyšuje koncentráciu oxytocínu v krvi, ale kapacitu maternice reagovať na toto zvýšenie.

Zdá sa, že úloha cyklického AMP, rovnako ako vápnika, hrá úlohu v mechanizme účinku oxytocínu. Oxytocín môže zvýšiť príjem extracelulárneho Ca2 ⁺ a stimulovať uvoľňovanie tohto iónu z intracelulárnych zásob.

Zdroj príjmu Ca2 ⁺, zjavne, je určený elektrochemickým stavom maternice. Napríklad extracelulárny Ca2 ⁺ zrejme stimuluje zníženie depolarizačného myometria, zatiaľ čo intracelulárny Ca2 ⁺ stimuluje zníženie polarizovaného myometria. Presné mechanizmy účinku oxytocínu ešte nebolo stanovené.

V tejto súvislosti je zaujímavá hladina exogénneho oxytocínu v krvi. Fuchs a kol. Porovnávali hladiny oxytocínu pri spontánnej a oxytocínom indukovanej práci. Súčasne hladiny oxytocínu v krvnej plazme pri otvorení hrdla maternice až do 2 cm až 4 cm sa v obidvoch skupinách nelíšili. Vzhľadom k tomu, otvorenie maternicové hrdlo na 4-6 cm, 7-9 cm a 10 cm, k štatisticky významnému zvýšeniu koncentrácie oxytocínu v plazme ako spontánna práce, a indukované pri frekvencii oxytocínu infúzie 4-6,7-9 a 10-16 mn / min. Amico a kol. (1984) študoval hladinu oxytocínu v krvnej plazme u 11 porodných žien so slabým pracovným výkonom. Základná hladina oxytocínu bola v rozmedzí od 0,4 do 5,94 pg / ml. Tento syntetický oxytocín pôrodu ženy, podávané s postupným zvyšovaním rýchlosti infúzie millied 1 / min, s konštantnej úrovne oxytocínu v plazme sa dosahuje o 40 minút. Bol stanovený lineárny vzťah medzi dávkou infúzneho oxytocínu a priemernou hladinou oxytocínu v krvnej plazme v príslušných jednotkách.

Spolu s určením hladiny oxytocínu v krvnej plazme je dôležitým bodom určenie citlivosti maternice na oxytocín. Posledná zmienka sa u rôznych pacientov výrazne líši a citlivosť maternice na oxytocín sa odstupňuje do konca tehotenstva, dosahuje maximálne množstvo v období tehotenstva a naďalej sa zvyšuje aj pri pôrode. Takže aj pri pomerne konštantnej hladine oxytocínu v krvnej plazme sa aktivita maternice v dynamike gravidity zvyšuje.

Dlho sa predpokladalo, že oxytocináza v krvi matky chráni cirkulujúci oxytocín pred prahom počas tehotenstva. Táto hypotéza však nebola potvrdená. S. N. Smyth v Londýne vyvinul test oxytocín a ukázali, že maximálna citlivosť maternice na oxytocín dosiahne narodenie deň, bolo to rovnobežne s cervikálnou dozrievania, aj keď nie je známe, či existuje vzťah medzi citlivosťou krčka a cervikálneho dozrievania.

Boli stanovené vzťahy medzi hladinou steroidov v krvi a citlivosťou maternice na oxytocín. Tak, kortizol, estradiol, a zvýšenie sulfát dehydroepiandrosterón a progesterón znižuje citlivosť maternice na oxytocín. Bolo preukázané, že steroidné hormóny, ako sú estrogény, sú schopné zmeniť metabolizmus bunkovej membrány priepustnosti, enzymatickej aktivity, ktoré pôsobia na genetickú technikou cieľových buniek, ovplyvňovať peroxidáciu lipidov, pričom antigipoksantami. Biotransformácia steroidných hormónov stromálnych sérií v erytrocytoch je možná peroxidázovou reakciou.

Oxytocínové receptory. Uterus niektorých druhov zvierat (potkanov, králikov) a ľudí obsahuje oxytocínové receptory. Napriek tomu, že oxytocín je najúčinnejší a špecifické uterotropních prostriedky stále podieľajú na aktivácii maternicovej oxytocínu u ľudí počas pôrodu už dlho sporná, pretože mnohí bádatelia neboli schopní identifikovať zvýšenie hladiny oxytocínu v krvi tehotnej ženy.

Značný nárast počtu oxytocínových receptorov v myometriu môže viesť k aktivácii maternice bez zmeny hladiny oxytocínu v krvnej plazme. Na začiatku pôrodu môže byť koncentrácia oxytocínových receptorov významne vyššia ako bez narodenia. Od otvorenia faryngu maternice o 7 cm alebo viac a tiež pri absencii účinku indukcie sa odhalila nízka koncentrácia oxytocínových receptorov. Na začiatku II. Obdobia pôrodu bola zistená najnižšia koncentrácia oxytocínových receptorov. Je zaujímavé poznamenať, že koncentrácie oxytocínových receptorov na dne, tele a dolnom segmente maternice sa nelíšili. Izmus alebo dolná časť dolného segmentu maternice mali významne nižšie koncentrácie oxytocínových receptorov a krčka maternice mala dokonca nižšie koncentrácie. Stanovený odlišný gradient v koncentrácii oxytocínových receptorov zo spodu do krčka maternice poskytuje molekulárny základ pre priamu organizáciu kontraktilných síl maternice. Relatívna nečinnosť nižšieho segmentu môže byť vysvetlená nízkou koncentráciou oxytocínových receptorov. V decidulárnom tkanive bolo toto podobné ako myometrium, tak vo veľkosti, ako aj v rozložení. To je prekvapujúce, pretože decidua nie je kontraktilné tkanivo. Avšak, v decidua je veľmi aktívny prostaglandíny série E2, F _2a, a zistili, že oxytocín stimuluje syntézu prostaglandínov v decidua. Tento účinok, napriek tomu, že existuje len málo dôkazov, je zrejme sprostredkovaný vysokou koncentráciou oxytocínových receptorov.

Predpokladá sa, že citlivosť na oxytocínu myometria sa výrazne zvýši v prítomnosti malých množstiev prostaglandínov a redukčné myometria stimulované oxytocín, sprevádzaná uvoľnením prostaglandínov; tento účinok je blokovaný inhibítorom prostaglandín syntetázy - indometacínu. Neprítomnosť tohto mechanizmu môžu byť tiež príčinou necitlivosti maternice na oxytocín počas tehotenstva, a uvoľňovanie prostaglandínov môže byť príčinou vysokej citlivosti na oxytocínu počas pôrodu. To tiež môže vysvetliť významné zvýšenie citlivosti na oxytocín, ku ktorému dochádza pri otvorení fetálneho močového mechúra a je sprevádzané miestnym uvoľňovaním prostaglandínov.

Hoci klinické použitie oxytocínu musí byť dobre pochopené, je potrebné zopakovať niekoľko charakteristických čŕt, pretože sú zapomenuté v neustále sa meniacich podmienkach pôrodníckej praxe.

Ženská maternica je mimoriadne necitlivá na oxytocín počas tehotenstva. Tento nedostatok citlivosti pravdepodobne závisí od prítomnosti intaktnej placenty, ktorá produkuje veľké množstvo progesterónu a je pravdepodobne spojená s veľmi nízkou úrovňou lokálnej syntézy prostaglandínov. V dôsledku toho je oxytocín zbytočný ako primárna látka na vyvolanie potratu, rovnako ako na liečbu preskakovania alebo potratu močového mechúra. "Fetálny estrogén" nepomáha pri intrauterinnej smrti plodu, ktorá sa vyskytla pri nepoškodených fetálnych membránach; Oxytocín je účinný až po 3-4 týždňoch po smrti plodu, keď placenta prestane fungovať, alebo po amniotómii, ktorá aktivuje lokálne uvoľňovanie prostaglandínu. Podobne je oxytocín neúčinnou látkou na "dozrievanie" krčka maternice pred pretrhnutím membrán. Na druhej strane oxytocín môže byť účinný pri zvyšovaní účinku ergometrínu, čo prispieva ku kontrakcii maternice po potrate alebo narodení dieťaťa. Účinok oxytocínu na metabolizmus fosfoinositidov zmršťujúceho sa pása izolovaného ľudského myometria bol študovaný a zistilo sa, že tento účinok je univerzálny a prejavuje sa tak mimo, ako aj počas tehotenstva. Spontánna kontraktilná aktivita myometria je modulovaná systémom fosfoinositidov.

Neomycín (0,5 mM), inhibujúci výmenu fosfoinositidov, znížil amplitúdu spontánnej a indukovanej kontrakciou oxytocínom (10 IU / ml). Zvýšenie koncentrácie oxytocínu (10 IU / ml) opäť spôsobilo kontrakciu pásma myometria. Veľká koncentrácia oxytocínu (10 IU / ml) bola potrebná na prácu s prúžkami nehygienického myometria. Neomycín (0,5 mM) nemal žiadny vplyv na účinok aktivátorov proteínkinázy C. Glycerol spôsobil zvýšenie frekvencie kontrakcie a forbol ester vyvolal predĺženú tonickú zložku. Staurosporín, blokátor proteínovej kinázy C, znížil amplitúdu a frekvenciu spontánnych a oxytocínom indukovaných kontrakcií myometria. Bola odhalená konkurenčná schopnosť staurosporínu a forbostelesteru na proteínovom proteíne.

Zvýšenie hladiny intracelulárneho Ca je jedným z dôsledkov hydrolýzy fosfoinositidov. Keď verapamil blokáda vápnikových kanálov (1 uM) a s klesajúcou Ca iónov v roztoku je vždy pozorovaná inhibícia oxytocínom indukovanú a spontánny maternicové kontrakcie. Tieto experimentálne údaje sú tiež podporované klinickými pozorovaniami abnormalít práce v primitívnom. Vyyavileno vysoký výskyt pracovných anomálií medzi primigravidas, somatické a pôrodníckej anamnézy, ktorá bola nekomplikovaná, čo naznačuje zmenu mnoho odkazov, ktoré regulujú aktivitu maternice. Objasnenie patogénnych mechanizmov vývoja pracovných abnormalít v primigravidas vyžaduje dôkladné výskumu vrátane hormonálnej, biochemické, elektrofyziologické metódy.

Štúdiom biomechaniku účinných generických kontrakcie sa domnieva, že vonkajšie pracovné stupne deformácie krčnej rekonštrukcie Aj práca je integrálnou derivát vzájomne závislé funkčné interakcie niekoľkých morfologických a fyziologických javov:

• úplné odstránenie blokády "zvyšková hypertrofia" z myocytov s aktiváciou ich spontánnej kontraktilnej aktivity;
• funkčná homogenita kontraktilných jednotiek myometria, ktoré sú v priamom mechanickom vzájomnom prepojení;
• optimálny stupeň odolnosti voči deformácii krčného tkaniva;
• tvorba dvoch funkčne izolovaných hydraulických dutín v maternici;
• depozícia a exfúzia krvi z vaskulárnych rezervoárov maternice so zmenami v intrakavitárnych objemoch jej funkčných oddelení.

Citlivosť myometria, je známe, že zvyšuje v posledných dňoch tehotenstva a biochemické ekvivalentu zvýšenie citlivosti je zvýšenie počtu receptorov myometria pre oxytocín. Tak, to môže byť predpokladal, že oxytocín je zapojený do procesov zodpovedných za rozvoj pracovnej sily, zatiaľ čo krátko pred koncom tehotenstva označený náhly nárast oxytocínu do myometria a decidua. Pomocou špeciálne vyvinuté techniky sú veľmi tenké pásiky z ľudského myometria prierezu 2,2 až 10 ³ mm ² a 6.1 - 10 ^-3 mm ² stanovené, že maximálna amplitúda kontrakcií spôsobených oxytocín, bol najvyšší v porovnaní s prostaglandín F _2a a o niečo menej, než je spôsobené prostaglandínom E2.

Množstvo moderných experimentálnych štúdií ukázalo, že fyziologický význam aktivity maternice v ranom zmysle nie je známy. Preto v začiatku tehotenstva je vysoká koncentrácia oxytocínu v krvnej plazme u oviec, čo nevedie k zvýšeniu aktivity myometria. To možno vysvetliť nízkou hladinou oxytocínových receptorov v myometriu v týchto časoch. Sú teda stimulovať kontrakcie maternice u oviec a pri pôrode v prvom rade dôležité, zatiaľ čo receptory oxytocínu v oviec endometria sprostredkovávajú humorálnu odpoveď - výber prostaglandínu F _2a.

Koncentrácia oxytocínu zostáva na nízkej úrovni v priebehu tehotenstva a prudko zvyšuje niekoľko hodín pred pôrodom a udržuje na maximálnej úrovni, pri pôrode a potom sa každé 1-2 dni po doručení je znížená na prenatálnej úroveň. Bola tiež zistená pozitívna korelácia medzi koncentráciou oxytocínových receptorov a aktivitou maternice meranou v jednotkách Montevideo. Citlivosť maternice na oxytocín je teda regulovaná koncentráciou oxytocínových receptorov. Navyše ľudská maternica je pomerne necitlivá na oxytocín v počiatočných štádiách tehotenstva, ale stane sa veľmi citlivá na ne bezprostredne pred pôrodom. V tomto prípade 50 až 100 násobné zvýšenie oxytocín dávky potrebné k indukcii maternicových kontrakcií po 7 týždňoch tehotenstva v porovnaní s plne obdobie tehotenstva.

V súlade so zmenami v citlivosti na oxytocín myometria, koncentrácia oxytocínu bola nízka v netehotnej maternice, potom zvýšenie ich koncentrácia pozorovaná 13-17 týždňoch tehotenstva a potom zvýšenie 10-krát na 28-36 týždňov tehotenstva. Bezprostredne pred narodením sa hladina oxytocínových receptorov ďalej zvyšuje o 40%. Na začiatku tehotenstva, je len 2-násobné zvýšenie ich koncentrácie a množstva práce oxytocínu k zvýšeniu myometria v ISO-krát v porovnaní s tými, non-tehotné ženy.

Je dôležité poznamenať, že koncentrácia oxytocínových receptorov bola významne nižšia u tých tehotných žien, ktorých indukcia podávania oxytocínu nemala žiadny účinok, rovnako ako pri gravidite.

Vedľajšie účinky oxytocínu zo strany kardiovaskulárneho systému pri podávaní intravenózne vo veľkých dávkach sú minimálne. Avšak, stále existujú prípady encefalopatie a intoxikáciu vodou v dôsledku zanedbania skutočnosť, že oxytocín má antidiuretický účinok pri použití vo veľkých dávkach, a že ak je použitý vykonávať prísne kontroly, musí byť tekutá do tela a elektrolytov rovnováhy. Intoxikácia vody je charakterizovaná nauzeou, vracaním, anorexií, prírastkom hmotnosti a letargiou. V súčasnej dobe sa všeobecne predpokladá, že intramuskulárna, nosové a ústne spôsob podávania oxytocínu počas pôrodu sú neprijateľné a sú spojené s určitým rizikom ruptúry maternice. Skutočnosť, že prostaglandíny podstatne zvýšiť citlivosť maternice na oxytocín, stále ešte nie sú plne zohľadnené v pôrodníckej praxi a prípady maternicovej ruptúry pozorované u žien liečených plnej dávky oxytocínu po tom, čo bol podaný prostaglandínu pre urýchlenie dozrievania a dilatáciu.

V experimente sa syntetizovalo a testovalo veľmi veľké množstvo analógov oxytocínu. Žiadny z nich nevykazoval jasné výhody v porovnaní s oxytocínom v klinickej praxi.

Kontraindikácie pre vymenovanie uterotonických liekov sú:

• rozdiel medzi veľkosťou plodovej a panvovej maternice (anatomicky a klinicky úzka panva);
• prítomnosť jazvy na maternici po prenesených operáciách (cisársky rez, odstránenie myomatóznych uzlín, metroplastika atď.);
• únava ženy pri pôrode;
• nesprávne polohy a prezentácie plodu;
• vnútromaternicové utrpenie plodu;
• kompletná placenta previa;
• abrupcia normálnej a nízko položenej placenty;
• prítomnosť stenózy pošvy, jazva po uzdravenom rozkroku rozkroku III. Stupňa a iné zmeny v mozgovom mäkkých pôrodných kanáloch;
• cervikálna dystopia, atrézia a zmeny zrazenín;
• alergická intolerancia k oxytocídám.

Oxytocín by mala začínať 0,5-1,0 mU / min, a ak je detekovaný starostlivo posúdiť značenie hyperstimuláciu ohrozujúci alebo fetálny stav, je možné periodicky zvýšiť dávku 0,5 mU / min v intervale 20-30 min. Vo väčšine prípadov sa účinok pozoruje pri dávkach oxytocínu nepresahujúcich 8 mU / min.