Dedičná intoxikácia meďou: príznaky, diagnostika, liečba

Hereditárna toxicita medi (Wilsonova choroba) vedie k hromadeniu medi v pečeni a iných orgánoch. Vyvíjajú sa pečeňové alebo neurologické príznaky. Diagnóza je založená na nízkej hladine ceruloplazmínu v sére, vysokom vylučovaní medi močom a niekedy aj na biopsii pečene. Liečba je chelatácia, zvyčajne penicilamínom.

Hepatolentikulárna degenerácia (Wilsonova choroba) je progresívna porucha metabolizmu medi, ktorá postihuje 1 z 30 000 ľudí. Ľudia postihnutí týmto ochorením sú homozygotní pre recesívny mutantný gén nachádzajúci sa na chromozóme 13. Heterozygotní nositelia, ktorí tvoria približne 1,1 % populácie, sa týmto ochorením nerozvinú.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofyziológia dedičnej intoxikácie meďou

Meď sa hromadí v pečeni už od narodenia. Hladiny ceruloplazmínu v sére sa znižujú. Vyvíja sa fibróza pečene a nakoniec cirhóza. Meď difunduje z pečene do krvi a potom do iných tkanív. To vedie predovšetkým k deštruktívnym léziám mozgu, ale aj k poškodeniu obličiek, reprodukčných orgánov a hemolytickej anémii. Časť medi sa ukladá v Descemetovej membráne rohovky.

Príznaky dedičnej intoxikácie meďou

Príznaky sa zvyčajne vyvíjajú medzi 6. a 30. rokom života. U približne polovice pacientok, najmä u dospievajúcich, je prvým príznakom hepatitída, či už akútna, chronická aktívna alebo fulminantná. Hepatitída sa však môže vyvinúť kedykoľvek. U približne 40 % pacientok, najmä u mladých dospelých, prvé príznaky odrážajú postihnutie CNS. Typické sú poruchy pohybu vrátane akejkoľvek kombinácie tremoru, dystónie, dyzartrie, dysfágie, chorey, slinenia a nekoordinovanosti. Senzorické poruchy sa nepozorujú. Niekedy sú prvými príznakmi behaviorálne alebo kognitívne abnormality. U 5 – 10 % pacientok je prvým príznakom náhodne zaznamenané zlaté alebo zeleno-zlaté Kayserove-Fleischerove krúžky alebo polmesiace (v dôsledku usadenín medi v rohovke), amenorea, opakované spontánne potraty alebo hematúria.

Diagnóza dedičnej intoxikácie meďou

Wilsonova choroba (hepatolentikulárna degenerácia) by sa mala vyskytnúť u osoby mladšej ako 40 rokov v ktorejkoľvek z nasledujúcich situácií: inak nevysvetliteľná hepatálna, neurologická alebo psychiatrická patológia; inak nevysvetliteľné pretrvávajúce zvýšenie hepatálnych transamináz; súrodenec, rodič alebo bratranec s Wilsonovou chorobou; fulminantná hepatitída a Coombs-negatívna hemolytická anémia (pozri str. 1336).

Ak existuje podozrenie na Wilsonovu chorobu, je potrebné vyšetrenie štrbinovou lampou na Kayserove-Fleischerove kruhy, meranie hladín sérovej medi a ceruloplazmínu a 24-hodinové vylučovanie medi močom.

Sérový ceruloplazmín (normálna hladina 20 – 35 mg/dl) je pri hepatolentikulárnej degenerácii zvyčajne nízky, ale môže byť aj normálny. Môže byť aj falošne nízky, najmä u heterozygotných nosičov. Ak je sérový ceruloplazmín nízky a vylučovanie medi močom vysoké, diagnóza je jasná. Ak sú hladiny nejednoznačné, diagnózu možno potvrdiť meraním vylučovania medi močom po podaní penicilamínu (provokačný test s penicilamínom). Ak sa tento test nevykoná, mala by sa vykonať biopsia pečene na meranie koncentrácie medi v pečeni.

Nízke hladiny ceruloplazmínu zvyčajne znamenajú, že celková sérová meď je tiež nízka. Hladiny voľnej (neviazanej) medi sú však zvyčajne zvýšené. Voľnú meď možno vypočítať odčítaním množstva medi v ceruloplazmíne od celkovej sérovej hladiny medi alebo ju možno merať priamo.

Kayserove-Fleischerove kruhy sa občas vyskytujú aj pri iných ochoreniach pečene (napr. biliárna atrézia, primárna biliárna cirhóza). Kayserove-Fleischerove kruhy v kombinácii s motorickými neurologickými abnormalitami alebo zníženým ceruloplazmínom sú však patognomické pre hepatolentikulárnu degeneráciu (Wilsonova choroba).

Pri Wilsonovej chorobe (hepatolentikulárna degenerácia) vylučovanie medi močom (normálne <30 μg/deň) zvyčajne presahuje 100 μg/deň. Perorálny penicilamín 500 mg 2 alebo 4-krát denne zvyšuje vylučovanie na 1200 μg/deň alebo viac u pacientov s hepatolentikulárnou degeneráciou a nepresahuje 500 μg/deň u pacientov bez Wilsonovej choroby. V hraničných prípadoch je diagnóza založená na zníženom zabudovaní rádioaktívnej medi do ceruloplazmínu.

Koncentrácie medi v pečeni (normálne < 50 μg/g suchej telesnej hmotnosti) sú u pacientov s Wilsonovou chorobou zvyčajne vyššie ako 250 μg/g suchej telesnej hmotnosti. Falošne negatívne výsledky sa však môžu vyskytnúť v dôsledku chyby pri odbere vzorky (koncentrácie medi v pečeni sa značne líšia) alebo fulminantnej hepatitídy (spôsobuje nekrózu, ktorá vedie k uvoľneniu veľkého množstva medi).

Hladiny kyseliny močovej v sére môžu byť nízke, pretože sa zvyšuje vylučovanie močom.

[ 4 ]

Liečba dedičnej intoxikácie meďou

Nepretržitá, celoživotná liečba je nevyhnutná, či už sú príznaky prítomné alebo nie. Nahromadenú meď je potrebné odstraňovať chelatačnými činidlami. Hromadeniu medi by sa malo predchádzať diétou s nízkym obsahom potravín obsahujúcich meď [napr. vyhýbajte sa hovädzej pečeni, kešu orieškom, hrachu, zeleninovým šťavám, mäkkýšom, hubám a kakau] alebo liečbou nízkymi dávkami chelatačných činidiel alebo perorálnym zinkom.

Chelatačným činidlom voľby je penicilamín. Pacientom starším ako 5 rokov sa predpisuje v dávke 500 mg perorálne 2 alebo 4-krát denne nalačno (> 1 hodinu pred jedlom a pred spaním).

Pre mladšie deti sa liek predpisuje v dávke 50 mg/kg perorálne 4-krát denne. Niekedy sa s podávaním penicilamínu spája zhoršenie neurologických symptómov. Pyridoxín sa tiež podáva spolu s penicilamínom v dávke 25 mg perorálne jedenkrát denne.

Trientín hydrochlorid je menej účinný liek ako penicilamín. Podáva sa okamžite v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne, ak sa penicilamín vysadí kvôli nežiaducemu účinku.

Perorálne podávaný octan zinočnatý v dávke 50 mg dvakrát denne môže zabrániť opätovnej akumulácii medi u pacientov, ktorí netolerujú penicilamín alebo trientín, alebo ktorí majú neurologické príznaky, ktoré sa nezmierňujú inými liekmi.

POZOR

Penicilamín alebo trientín sa nemajú užívať so zinkom, pretože ktorýkoľvek z týchto liekov sa môže viazať na zinok a vytvoriť zlúčeninu, ktorá nemá žiadny terapeutický účinok.

Tetratiomolybdenan amónny sa v súčasnosti tiež hodnotí na liečbu Wilsonovej choroby. Znižuje absorpciu medi väzbou na ňu v plazme a je relatívne netoxický. Je obzvlášť užitočný pri neurologických príznakoch, pretože na rozdiel od penicilamínu nezhoršuje neurologické príznaky počas liečby.

Transplantácia pečene môže zachrániť život pacientov s Wilsonovou chorobou, ktorá má fulminantné poškodenie pečene alebo závažné zlyhanie pečene, ktoré nereaguje na lieky.

Prognóza a skríning dedičnej intoxikácie meďou

Prognóza je zvyčajne dobrá, pokiaľ ochorenie pred začatím liečby príliš nepokročilo. Neliečená Wilsonova choroba je smrteľná, zvyčajne spôsobuje smrť pred dosiahnutím veku 30 rokov.

Keďže včasná liečba je najúčinnejšia, skríning sa vykonáva u každého, kto má súrodenca, bratranca alebo rodiča s Wilsonovou chorobou. Skríning zahŕňa vyšetrenie štrbinovou lampou, testy pečeňových funkcií, meranie hladín medi a ceruloplazmínu v sére a 24-hodinové vylučovanie medi močom. Ak sú niektoré výsledky abnormálne, vykoná sa biopsia pečene na stanovenie koncentrácií medi v pečeni. Dojčatá by sa nemali testovať do 1 roka veku, pretože hladiny ceruloplazmínu sú počas prvých mesiacov života nízke. Deti mladšie ako 6 rokov s normálnymi výsledkami testov by sa mali testovať znova o 5 až 10 rokov. Genetické testovanie nie je možné.