Ako sa lieči akútna myeloblastová leukémia?

Všeobecná stratégia liečby akútnej myeloidnej leukémie

V modernej hematológii sa liečba leukémie vrátane akútnej myeloblastickej leukémie musí vykonávať v špecializovaných nemocniciach podľa prísnych programov. Program (protokol) obsahuje zoznam vyšetrení potrebných na diagnostiku a prísny harmonogram ich vykonávania. Po ukončení diagnostickej fázy pacient dostáva liečbu stanovenú týmto protokolom s prísnym dodržiavaním načasovania a poradia prvkov terapie. V súčasnosti existuje na svete niekoľko popredných výskumných skupín, ktoré analyzujú diagnostiku a liečbu akútnej myeloblastickej leukémie u detí v multicentrických štúdiách. Sú to americké výskumné skupiny CCG (Children's Cancer Group) a POG (Pediatric Oncology Group), anglická skupina MRC (Medical Research Council), nemecká skupina BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japonská CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), francúzska LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), talianska AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) a ďalšie. Výsledky ich výskumu sú hlavnými zdrojmi moderných poznatkov o diagnostike, prognóze a liečbe akútnej myeloidnej leukémie u detí.

Hlavným cieľom liečby je eradikácia leukemického klonu s následnou obnovením normálnej hematopoézy.

Prvým štádiom je indukcia remisie. Pre prognózu je dôležité vyhodnotiť citlivosť na liečbu po indukčnej kúre. Konečné hodnotenie sa podľa väčšiny protokolov vykonáva po dvoch liečebných cykloch.

Terapia po remisii by mala pozostávať z najmenej troch blokov. Môže ísť o samotnú chemoterapiu alebo chemoterapiu s následnou autológnou alebo alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Niektoré terapeutické režimy zahŕňajú udržiavaciu liečbu. Dôležitým prvkom je prevencia a liečba lézií CNS intratekálnym podávaním cytostatík, systémovou vysokodávkovou terapiou a niekedy aj ožarovaním lebky. Hlavným liekom na intratekálnu liečbu akútnej myeloidnej leukémie je cytozínarabinozid; niektoré protokoly navyše používajú prednizolón a metotrexát.

Moderná terapia akútnej myeloidnej leukémie by mala byť diferencovaná, teda rôzna v intenzite (a teda aj v toxicite) v závislosti od rizikovej skupiny. Okrem toho by liečba mala byť čo najšpecifickejšia.

Indukčná terapia

Cytotoxická liečba akútnej myeloidnej leukémie spôsobuje prechodnú, ale závažnú myelosupresiu s vysokým rizikom infekcií a hemoragických komplikácií. Spektrum cytostatík účinných proti akútnej myeloidnej leukémii je pomerne malé. Základnými liekmi sú cytozínarabinozid, antracyklíny (daunorubicín, mitoxantrón, idarubicín), etopozid, tioguanín.

Klasicky sa indukcia remisie akútnej myeloidnej leukémie vykonáva sedemdňovou kúrou. Počas všetkých 7 dní pacient dostáva cytozín-arabinozid v dávke 100 – 200 mg/(m² ^x deň), ktorý sa kombinuje s daunorubicínom v dávke 45 – 60 mg/(m² ^x deň) počas troch dní. Väčšina protokolov je založená na tejto klasickej schéme „7 + 3“, ku ktorej je možné pridať tioguanín, etopozid alebo iné lieky. Pri použití takýchto terapeutických schém sa remisia dosiahne u 90 % pacientov.

V rokoch 1989 – 1993 vykonala CCG štúdiu s 589 deťmi s akútnou myeloidnou leukémiou. Štúdia preukázala výhodu indukcie v intenzívnom časovom režime. Podstatou tohto režimu je, že pacienti dostávajú indukčnú terapiu pozostávajúcu z dvoch identických 4-dňových cyklov s intervalom 6 dní. Každý cyklus liečby zahŕňa cytozínarabinozid, daunorubicín, etopozid a tioguanín. Potreba opakovať liečebný cyklus striktne v pevnom intervale, bez ohľadu na indexy hematopoézy, je spôsobená tým, že leukemické bunky, ktoré boli mimo mitotickej fázy počas prvého cyklu, do nej vstúpia do začiatku druhého cyklu a budú vystavené cytotoxickému účinku chemoterapeutických liekov. Výhodou intenzívneho časového režimu je spoľahlivé zvýšenie EFSc o 27 % u pacientov, ktorí dostávali rovnakú terapiu v štandardnom režime, na 42 %. CCG teraz publikovala údaje z pilotnej štúdie intenzívnej časovej indukcie s použitím idarubicínu, ktoré ukazujú výhody tohto lieku v indukčnej terapii u detí.

Skupina MRC v štúdii AML-9 (1986) preukázala výhody predĺženej indukčnej terapie (5-dňová indukcia daunorubicínom, cytozínarabinosidom a tioguanínom bola porovnávaná s 10-dňovou indukciou). Napriek vyššej miere úmrtnosti na toxicitu (21 oproti 16 %) bola miera dosiahnutia remisie vyššia v skupine s predĺženou terapiou. Ďalšia štúdia tejto skupiny – AML-10 – zahŕňala 341 detí. Indukčná terapia v AML-10 bola založená na štandardných dávkach cytozínarabinosidu a daunorubicínu s pridaním T-liekovej terapie – etopozidu alebo tioguanínu, v závislosti od randomizačnej skupiny. Indukcia v AML-12 (do štúdie bolo zahrnutých 529 detí) pozostávala z režimu ADE (cytozínarabinosid + daunorubicín + etopozid) a v druhej randomizačnej skupine z režimu AME (cytozínarabinosid + mitoxantrón + etopozid). Remisia v oboch štúdiách bola 92 %, úmrtnosť pri indukovanej a rezistentnej akútnej myeloidnej leukémii bola 4 %. Miera remisie v oboch skupinách protokolu AML-12 (ADE a AME) bola prakticky identická – 90 a 92 %. Začiatkom 90. rokov sa DFS pri akútnej myeloidnej leukémii zvýšilo z 30 na 50 %; od roku 1995 (protokol AML-12) je toto číslo 66 %.

Indukcia podľa protokolu študijnej skupiny LAME pozostáva zo štandardných dávok cytozínarabinosidu a mitoxantrónu (celková dávka 60 mg/m2 ⁾, remisia sa dosiahla u 90 % pacientov.

V Rusku sú najznámejšie protokoly skupiny BFM. Do roku 1993 pozostávala indukčná terapia z cyklu ADE (cytozínarabinosid + daunorubicín + etopozid). Podľa protokolu AML-BFM-93 (štúdia zahŕňa 471 detí) bola indukčná terapia v jednej randomizačnej skupine rovnaká - ADE, v druhej skupine pozostávala z cytozínarabinosidu, etopozidu a idarubicínu. Úroveň dosiahnutia remisie u všetkých pacientov bola 82,2 %. Ukázalo sa, že zavedenie idarubicínu významne zvýšilo zníženie blastov u pacientov do 15. dňa od začiatku indukčnej terapie, ale to neovplyvnilo frekvenciu dosiahnutia remisie a DFS, ktoré boli v týchto skupinách podobné.

Postindukčná terapia

Väčšina protokolov pre terapiu po remisii zahŕňa dva alebo viac cyklov cytostatík. Spravidla je aspoň jeden cyklus polychemoterapie založený na vysokých dávkach cytozínarabinosidu (1 – 3 g/m2 ^v jednej dávke). Ďalšími liekmi sú etopozid a/alebo antracyklíny (idarubicín alebo mitoxantrón).

Medzi najúspešnejšie protokoly patria tri bloky chemoterapie po remisii, z ktorých niektoré sa podávajú v intenzívnom časovom režime a/alebo sa používajú vysoké dávky cytozínarabinosidu.

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek

Moderná terapia akútnej myeloblastickej leukémie zahŕňa transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) u určitých kategórií pacientov. Existujú dva zásadne odlišné typy transplantácie – alogénna a autológna.

Alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je účinná, ale vysoko toxická metóda antileukemickej terapie. Antileukemický účinok alo-HSCT je zabezpečený podmienenou ablatívnou chemoterapiou a imunologickým účinkom „štepu verzus leukémia“ – opačnou stranou syndrómu „štepu verzus hostiteľ“. Od roku 1990 sa pozoruje zlepšenie výsledkov liečby u detí, ktoré dostávali štandardnú indukciu remisie založenú na použití cytozínarabinozidu a antracyklínov, konsolidačnú terapiu a v prítomnosti príbuzného HLA-identického darcu aj alogénnu HSCT. Alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je najúčinnejšou metódou prevencie relapsu, avšak počas prvej remisie akútnej myeloidnej leukémie je indikovaná iba u pacientov s vysokým rizikom.

V porovnaní s alogénnou transplantáciou nie je úloha autológnej transplantácie v prevencii relapsu taká zrejmá.

Liečba akútnej promyelocytovej leukémie

Variant M je podľa EAB špeciálnym typom akútnej myeloblastickej leukémie. Je registrovaný vo všetkých regiónoch sveta, ale v niektorých výrazne prevažuje. Medzi všetkými prípadmi akútnej myeloblastickej leukémie v USA a Európe predstavuje akútna promyelocytová leukémia 10 – 15 %, zatiaľ čo v Číne približne tretinu a medzi latinskoamerickou populáciou až 46 %. Hlavným článkom v patogenéze a diagnostickým znakom akútnej promyelocytovej leukémie je translokácia t (15; 17) (q22; ql2) s tvorbou chimérického génu PML-RARa. V klinickom obraze je vedúcou koagulopatiou (DIC a hyperfibrinolýza sú rovnako pravdepodobné), ktorá sa môže zhoršiť na pozadí chemoterapie a tvoriť vysokú úmrtnosť na hemoragický syndróm na začiatku liečby (20 %). Medzi nepriaznivé prognostické faktory patrí počiatočná leukocytóza (počet leukocytov presahuje 10 x 10 ⁹ / l) a expresia CD56 na leukemických promyelocytoch.

Za posledných 20 rokov sa prognóza pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou zmenila z „vysoko pravdepodobného úmrtia“ na „vysoko pravdepodobné uzdravenie“. Najväčší prínos k týmto zmenám malo zavedenie kyseliny all-trans-retínovej (ATRA) do terapie. ATRA je patognomonické diferenciačné činidlo, ktoré potláča transkripciu PML-RARa, prerušuje dráhu leukemogenézy a iniciuje dozrievanie atypických promyelocytov na granulocyty in vivo a in vitro. Použitie ATRA v indukcii umožňuje dosiahnuť remisiu u 80 – 90 % pacientov s de novo akútnou promyelocytovou leukémiou. ATRA eliminuje prejavy koagulopatie a nespôsobuje hematopoetickú apláziu, čo znižuje pravdepodobnosť krvácania a sepsy v skorom období liečby. Štandardná dávka ATRA je 45 mg/(m2 ^x deň). Bola preukázaná možnosť zníženia dávky lieku bez zmeny účinnosti.

Väčšina pacientov dosiahne remisiu monoterapiou ATRA, ale bez ďalšej terapie ochorenie takmer vždy recidivuje v priebehu prvých šiestich mesiacov. Najlepšou stratégiou je kombinovať ATRA s indukčnou chemoterapiou. Indukcia kyselinou all-trans retinovou v kombinácii s antracyklínmi, niekoľko cyklov konsolidačnej liečby na báze antracyklínov a udržiavacia liečba s nízkymi dávkami s ATRA alebo bez nej preukázateľne poskytujú 75 – 85 % EFS po 5 rokoch u dospelých. Použitie ATRA v indukčnej liečbe súčasne s chemoterapiou poskytuje vyššie prežitie bez relapsu ako sekvenčné používanie liekov. Použitie udržiavacej terapie tiež znižuje pravdepodobnosť relapsu a zvýšenie dávky antracyklínov v indukčnej terapii a ATRA v konsolidačnej liečbe môže zlepšiť výsledky liečby u vysokorizikových pacientov.

Výsledky štúdií o účinnosti liečby akútnej promyelocytovej leukémie u detí ešte neboli publikované, avšak povaha ochorenia a princípy terapie sú rovnaké vo všetkých vekových skupinách.

Aká je prognóza akútnej myeloidnej leukémie?

Súčasné chápanie prognózy akútnej myeloidnej leukémie je nasledovné: v skupine s „dobrou prognózou“ je pravdepodobnosť 5-ročného prežitia 70 % alebo viac, pravdepodobnosť relapsu je menšia ako 25 %; v skupine so „strednou prognózou“ je prežitie 40 – 50 %, relaps sa vyskytuje u 50 % pacientov; kategória „zlá prognóza“ sa vyznačuje vysokou pravdepodobnosťou relapsu (viac ako 70 %) a nízkou pravdepodobnosťou 5-ročného prežitia – menej ako 25 %.