Beta talasémia

Beta-talasémia je heterogénna skupina ochorení charakterizovaných zníženou alebo absenciou syntézy beta-globínových reťazcov. V závislosti od závažnosti stavu existujú 3 formy beta-talasémie: závažná, stredná a mierna. Závažnosť klinických prejavov je priamo úmerná stupňu nerovnováhy globínových reťazcov. V závislosti od stupňa zníženia syntézy beta-globínových reťazcov existujú:

• beta ⁰ -talasémia (beta ⁰ -thal), pri ktorej úplne chýba syntéza beta-globínových reťazcov;
• beta ⁺ -talasémia (beta ⁺ -thal), pri ktorej je zachovaná syntéza beta-globínových reťazcov.

Beta talasémia je najbežnejšou formou talasémie a je spôsobená zníženou produkciou beta reťazcov.

Tento gén je bežný medzi etnickými skupinami žijúcimi v oblasti Stredozemného mora, najmä v Taliansku, Grécku a na stredomorských ostrovoch, ako aj v Turecku, Indii a juhovýchodnej Ázii. Gén beta-talasémie nesie 3 % až 8 % Američanov talianskeho alebo gréckeho pôvodu a 0,5 % Američanov negroidného pôvodu. Sporadické prípady ochorenia sa vyskytujú vo všetkých regiónoch sveta; ide o spontánne mutácie alebo boli zavlečené z oblastí s vysokou frekvenciou génu beta-talasémie. Talasémia je endemická v niekoľkých oblastiach Azerbajdžanu a Gruzínska. Podobne ako gén kosáčikovitej anémie, aj gén talasémie je spojený so zvýšenou odolnosťou voči malárii, čo môže vysvetľovať geografické rozšírenie ochorenia.

Príčiny beta talasémie

Beta talasémia je spôsobená množstvom mutácií v lokuse beta globínu na chromozóme 11, ktoré narúšajú syntézu beta globínového reťazca. Bolo popísaných viac ako 100 mutácií, ktoré vedú k blokáde rôznych štádií génovej expresie vrátane transkripcie, spracovania mRNA a translácie. Mutácie promótora, ktoré obmedzujú transkripciu mRNA, a mutácie, ktoré narúšajú zostrih mRNA, zvyčajne znižujú syntézu beta reťazca (beta ⁺ -talasémia), zatiaľ čo nezmyselné mutácie v kódujúcej oblasti, ktoré spôsobujú predčasné ukončenie syntézy beta globínového reťazca, vedú k ich úplnej absencii (beta0 ^- talasémia).

Patogenéza beta-talasémie

Patogenéza beta-talasémie je spojená s neschopnosťou syntetizovať dostatočné množstvo normálneho hemoglobínu a s prítomnosťou relatívne nerozpustných tetramérov α-reťazcov, ktoré sa tvoria v dôsledku nedostatočného počtu beta reťazcov. Hypochromická mikrocytárna anémia vzniká v dôsledku nedostatočnej syntézy hemoglobínu a nevyvážená akumulácia α-globínových reťazcov vedie k tvorbe α4 tetramérov, ktoré sa precipitujú vo vyvíjajúcich sa a dozrievajúcich erytrocytoch. Bunky retikuloendotelového systému odstraňujú intracelulárne precipitáty hemoglobínu z erytrocytov, čo ich poškodzuje, skracuje ich životnosť a ničí erytrocyty v kostnej dreni a retikulocyty a erytrocyty periférnej krvi v slezine, čím sa vyvíja hemolýza. Pri beta _0-^{galasémii dochádza k nadmernej akumulácii fetálneho hemoglobínu (HbF, OC2Y2}₎ v erytrocytoch. Niektorí pacienti majú tiež zvýšený obsah HbA2 ₍ a252 ). HbF má zvýšenú afinitu ku kyslíku, čo vedie k zvýšenej tkanivovej hypoxii a zhoršenému _rastu a vývoju dieťaťa. Hemolýza vedie k výraznej hyperplázii erytroidných buniek a významnému rozšíreniu objemu hematopoetických zón, čo následne spôsobuje abnormality kostry. Neúčinná erytropoéza (deštrukcia erytrocytov v kostnej dreni) vyvoláva zvýšenú absorpciu železa, takže aj u pacientov s talasémiou, ktorí nedostali krvné transfúzie, sa môže vyvinúť patologické preťaženie železom.

Beta talasémia minor

Vzniká v dôsledku jedinej beta-talasemickej mutácie iba jedného chromozómu z 11. páru. U heterozygotných pacientov je ochorenie zvyčajne asymptomatické, hladina hemoglobínu zodpovedá dolnej hranici normy alebo je mierne znížená. Indexy MCV a MCH sú znížené na typickú úroveň 60-70 fl (normálna - 85-92 fl) a 20-25 pg (normálna - 27-32 pg).

Medzi hematologické charakteristiky patrí aj:

• mikrocytóza;
• hypochrómia;
• anizopoikilocytóza s cieľovým tvarom a bazofilnou punkciou erytrocytov periférnej krvi;
• mierne rozšírenie erytroidnej línie v kostnej dreni.

Zväčšenie sleziny sa vyskytuje zriedkavo a zvyčajne je mierne.

Hemogram odhaľuje hypochrómnu hyperregeneratívnu anémiu rôzneho stupňa závažnosti. V typických prípadoch je hladina hemoglobínu pred korekciou anémie krvnými transfúziami nižšia ako 50 g/l. U pacientov s talasémiou intermedia sa hladina hemoglobínu udržiava na úrovni 60 – 80 g/l bez krvných transfúzií. Krvný náter odhaľuje pipochromiu erytrocytov, mikrocytózu a početné bizarne tvarované fragmentované poikilocyty a cieľové bunky. V periférnej krvi sa nachádza veľké množstvo normocytov (jadrových buniek), najmä po splenektómii.

Biochemicky sa zisťuje nepriama hyperbilirubinémia; zvýšené hladiny železa v sére sú kombinované so zníženou väzbovou kapacitou séra pre železo. Zvýšené sú hladiny laktátdehydrogenázy, čo odráža neúčinnú erytropoézu.

Charakteristickým biochemickým znakom je zvýšenie hladiny fetálneho hemoglobínu v erytrocytoch. Jeho hladina počas prvých rokov života presahuje 70 %, ale s rastom dieťaťa začína klesať. Hladina hemoglobínu A2 _je približne 3 %, ale pomer HbA2 _k HbA1c sa výrazne zvyšuje. U pacientov s talasémiou minor je hladina HbF zvýšená na 2 – 6 %, hladina HbA2 _je zvýšená na 3,4 – 7 %, čo má diagnostickú hodnotu; niektorí pacienti majú normálnu hladinu HbA2 _a hladinu HbF v rozmedzí 15 – 20 % (tzv. variant beta-talasémie s vysokou hladinou fetálneho hemoglobínu).

Talasémia major (Cooleyho anémia) je homozygotná forma beta alely (J-talasémia), ktorá sa prejavuje ako ťažká progresívna hemolytická anémia. Prejavy talasémie major sa zvyčajne začínajú v druhej polovici prvého roka života. Pacient má výraznú bledosť kože, žltačku, ťažkú anémiu (hemoglobín - 60-20 g/l, erytrocyty - do 2 x 1012 ^/ l). Charakteristické sú spomalenie rastu a zmeny v kostrovom systéme, najmä v kostiach lebky. Pacienti majú deformáciu lebky, ktorá vedie k vytvoreniu „tváre pacienta s Cooleyho anémiou“ - vežovitá lebka, zväčšenie hornej čeľuste, odľahlosť očných jamiek a mongoloidný rez očí, vyčnievanie rezákov a očných zubov s poruchou zhryzu. Rádiograficky má lebka v oblasti lebečných dutín charakteristický vzhľad „vlasov na konci“ - príznak „chlpatej lebky“ alebo „ježka“, tzv. ihlová periostóza. V dlhých tubulárnych kosti, dutiny kostnej drene sú rozšírené, kortikálna vrstva je stenčená, časté sú patologické zlomeniny.

Skorými príznakmi talasémie major sú významné zväčšenie sleziny a pečene, ku ktorému dochádza v dôsledku extramedulárnej hematopoézy a hemosiderózy. S rozvojom hypersplenizmu na pozadí leukopénie a trombocytopénie sú časté infekčné komplikácie a vyvíja sa sekundárny hemoragický syndróm.

Staršie deti majú v dôsledku endokrinných porúch rastové retardácie a zriedkavo dosiahnu pubertu.

Závažnou komplikáciou ochorenia je hemosideróza. Hemosideróza a žltačka na pozadí bledosti spôsobujú zelenohnedý odtieň kože. Hemosideróza pečene končí fibrózou, ktorá v kombinácii s interkurentnými infekciami vedie k cirhóze. Fibrózu pankreasu komplikuje diabetes mellitus. Hemosideróza myokardu spôsobuje rozvoj srdcového zlyhania; stavy ako perikarditída a kongestívne chronické srdcové zlyhanie často vedú k terminálnemu stavu.

U neliečených pacientov alebo u pacientov, ktorým boli transfúzie podávané iba v obdobiach exacerbácie anémie a hemolýzy a nie dostatočne často, dochádza k hypertrofii erytropoetického tkaniva, lokalizovanej v kostnej dreni aj mimo nej. Zvýšenie počtu erytroidných zárodočných buniek v kostnej dreni nie je skutočnou hyperpláziou zárodku, ale výsledkom akumulácie defektných erytroidných elementov. Ich zvýšenie počtu nastáva v dôsledku významnej prevahy jadrových buniek červeného zárodku, a nie v dôsledku ich dozrievania a diferenciácie. Dochádza k akumulácii foriem neschopných diferenciácie, ktoré sú v kostnej dreni zničené, t. j. vo významnej miere sa pozoruje neúčinná erytropoéza. V širšom zmysle sa neúčinná erytropoéza chápe nielen ako proces intramedulárnej lýzy jadrových erytroidných buniek, ale aj ako uvoľňovanie funkčne defektných erytrocytov do periférnej krvi, anémia a absencia retikulocytózy.

K úmrtiu pacienta závislého od neustálych transfúzií krvi zvyčajne dochádza počas druhej dekády života; len málo z nich prežije tretiu dekádu. Podľa prežitia existujú tri stupne závažnosti homozygotnej beta-talasémie: ťažká, rozvíjajúca sa od prvých mesiacov života dieťaťa a rýchlo končiaca jeho smrťou; chronická, najčastejšia forma ochorenia, pri ktorej sa deti dožívajú 5 – 8 rokov; mierna, pri ktorej sa pacienti dožívajú dospelosti.

Thalassémia intermedia (kombinácia mutácií beta ⁰ a beta ⁺ ).

Tento termín sa vzťahuje na pacientov, ktorých klinické prejavy ochorenia zaujímajú z hľadiska závažnosti medzi veľkou a malou formou; pacienti zvyčajne zdedia dve mutácie beta-talasémie: jednu slabú a jednu ťažkú. Klinicky sa pozoruje žltačka a stredne ťažká splenomegália; hladina hemoglobínu je 70 – 80 g/l. Absencia ťažkej anémie umožňuje vyhnúť sa neustálym transfúziám krvi, ale transfúzna terapia u nich môže pomôcť predchádzať viditeľným kozmetickým defektom a kostným anomáliám. Aj bez pravidelných transfúzií sa v tele týchto pacientov zadržiava veľké množstvo železa, čo môže viesť k hemosideróze. Často je indikovaná splenektómia.

Pacienti tvoria heterogénnu skupinu: niektorí majú homozygotné formy ochorenia, iní sú heterozygotnými nositeľmi génu talasémie v kombinácii s génmi pre iné varianty talasémie (beta, 5, hemoglobín Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]