Hormón-refraktérny karcinóm prostaty - liečba

Hormonálne refraktérny karcinóm prostaty je heterogénne ochorenie, ktoré zahŕňa niekoľko podskupín pacientov s rôznou priemernou dĺžkou života.

Približná dĺžka života pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty v závislosti od klinického obrazu

Klinický obraz	Odhadovaná dĺžka života pacienta
Asymptomatické zvýšenie PSA
Žiadne metastázy Minimálne metastázy Veľké množstvo metastáz	24 – 27 mesiacov 16-18 mesiacov 9-12 mesiacov
Symptomatické zvýšenie PSA
Minimálne metastázy Veľké množstvo metastáz	14-16 mesiacov 9-12 mesiacov

Na definovanie rakoviny prostaty, ktorá progreduje po počiatočnej účinnej liečbe, sa používa veľké množstvo termínov. Je však potrebné rozlišovať medzi androgén-nezávislou, ale hormonálne citlivou rakovinou prostaty a skutočne hormonálne refraktérnou rakovinou prostaty. V prvom prípade majú sekundárne hormonálne manipulácie (vysadenie antiandrogénov, estrogénov, glukokortikoidov) zvyčajne odlišný účinok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kritériá pre hormonálne refraktérny karcinóm prostaty

• Kastračná hladina testosterónu v sére.
• Dva alebo viac výsledkov s hladinou PSA o 50 % nad nadirom v troch po sebe nasledujúcich testoch s intervalom 2 týždňov.
• Vysadenie antiandrogénov na minimálne 4 týždne (nevyhnutné na potvrdenie diagnózy hormonálne refraktérneho karcinómu prostaty).
• Zvýšený PSA napriek sekundárnej hormonálnej manipulácii (nevyhnutné na potvrdenie diagnózy hormonálne refraktérneho karcinómu prostaty).
• Progresia metastáz v kostiach alebo mäkkých tkanivách.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hodnotenie účinnosti liečby pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty

Hoci neexistuje úplné pochopenie toho, ako liečba ovplyvňuje hladiny PSA, tento marker je jedným z hlavných prediktorov prežitia pacientov. Hladiny PSA by sa mali hodnotiť v spojení s klinickými údajmi.

Dlhodobý (až 8 týždňov) pokles množstva PSA o viac ako 50 % počas liečby teda spravidla predurčuje výrazne dlhšiu dĺžku života pacientov.

U pacientov so symptomatickými metastatickými kostnými léziami môže zníženie intenzity bolesti alebo jej úplné vymiznutie slúžiť ako parametre na posúdenie účinnosti liečby.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blokáda androgénov u pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty

Progresia rakoviny prostaty na pozadí kastrácie znamená prechod ochorenia do androgén-refraktérnej formy. Pred stanovením tejto diagnózy je však potrebné uistiť sa, že hladina testosterónu v krvi zodpovedá kastračnej hladine (menej ako 50 ng/dl).

Napriek prechodu rakoviny prostaty do hormonálne refraktérnej formy je potrebné udržiavať androgénnu blokádu. Údaje o tom, že udržiavanie androgénnej blokády umožňuje predĺžiť život pacientov, sú protichodné, ale väčšina vedcov sa zhoduje na jej nevyhnutnosti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hormonálna liečba druhej línie

U pacientov s progresiou rakoviny prostaty na pozadí androgénnej blokády sú možné nasledujúce terapeutické možnosti: vysadenie antiandrogénov, pridanie antiandrogénov k liečbe, liečba estrogénmi, adrenolytikami a inými novými liekmi, ktoré sa v súčasnosti skúmajú.

Bez ohľadu na počiatočnú voľbu hormonálnej liečby (medikamentózna/chirurgická kastrácia alebo ionoterapia s antiandrogénmi) je potrebné vytvoriť maximálnu androgénnu blokádu pridaním antiandrogénov alebo analógov LHRH do liečebného režimu.

V budúcnosti, ak sa na liečbu pacienta použije antiandrogén flutamil, môže sa nahradiť bikalutamidom v dávke 150 mg, ktorého účinok sa pozoruje u 25 – 40 % pacientov.

Povinnou podmienkou pre začatie druhej línie hormonálnej liečby je stanovenie množstva testosterónu v krvi a jeho udržiavanie na kastračnej úrovni.

V prípade ďalšej progresie ochorenia je jednou z terapeutických možností vysadenie antiandrogénnych liekov. V tomto prípade sa abstinenčný syndróm po vysadení antiandrogénov (pokles hladiny PSA o viac ako 50 %) vyskytuje u približne tretiny pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty v priebehu 4 – 6 týždňov po vysadení lieku. Trvanie účinku spravidla nepresahuje 4 mesiace.

Vzhľadom na to, že približne 10 % cirkulujúcich androgénov syntetizujú nadobličky, ich odstránenie z krvi (bilaterálna adrenalektómia, lieková ablácia) môže zastaviť progresiu hormonálne refraktérneho karcinómu prostaty, pretože niektoré nádorové bunky si spravidla zachovávajú hormonálnu citlivosť. Na dosiahnutie tohto cieľa sa používa ketokonazol a glukokortikoidy; odpoveď na liečbu týmito liekmi sa vyskytuje v priemere u 25 % pacientov (trvanie liečby je približne 4 mesiace).

Ako liečba druhej línie je možné použiť aj vysoké dávky estrogénov, ktorých účinok sa pravdepodobne realizuje priamym cytotoxickým účinkom na nádorové bunky. Klinický účinok, dosiahnutý v priemere u 40 % pacientov, je často sprevádzaný komplikáciami z kardiovaskulárneho systému (hlboká žilová trombóza dolných končatín, infarkt myokardu).

Nehormonálna liečba (cytotoxické lieky)

V súčasnosti sa na liečbu rakoviny prostaty u pacientov s hormonálne refraktérnym ochorením používa niekoľko chemoterapeutických režimov. O niečo účinnejšie (na základe analýzy prežívania pacientov) sú liečebné režimy s použitím docetaxelu v porovnaní s mitoxantrónom a jeho kombináciami s prednizolónom. Závažnosť vedľajších účinkov sa pri použití rôznych režimov vo všeobecnosti nelíši. Priemerná doba prežitia pacientov liečených docetaxelom je 15,6 – 18,9 mesiacov. Doba podávania chemoterapeutických liekov sa zvyčajne určuje individuálne; potenciálny prínos z použitia chemoterapeutických látok a možné vedľajšie účinky by sa mali prediskutovať s každým pacientom.

Jedným z najúčinnejších terapeutických režimov v súčasnosti je použitie docetaxelu v dávke 75 mg/m2 každé 3 týždne. Pri použití docetaxelu sa zvyčajne vyskytujú vedľajšie účinky: myelosupresia, edém, únava, neurotoxicita, dysfunkcia pečene.

Pred liečbou je potrebné dvojité potvrdenie progresívneho nárastu hladiny PSA na pozadí hormonálnej terapie. Pre správnu interpretáciu účinnosti cytotoxickej liečby by hladina PSA pred jej začiatkom mala byť vyššia ako 5 ng/ml.

V súčasnosti sa skúmajú kombinácie docetaxelu s kalcitriolom, ako aj alternatívne chemoterapeutické režimy s použitím pegylovaného doxorubicínu, estramustínu, cisplatiny, karboplatiny a iných látok s povzbudivými výsledkami.