Moderné aspekty diagnostiky a liečby rakoviny vaječníkov

Na začiatku tretieho tisícročia zostáva rakovina vaječníkov (OC) jedným z najzávažnejších onkologických ochorení. Rakovina vaječníkov, ktorá z hľadiska incidencie zaberá tretie miesto v onkogynekologickej patológii, je hlavnou príčinou úmrtí u onkologických pacientok. V štruktúre onkologickej morbidity zaujímajú nádory vaječníkov 5. – 7. miesto a predstavujú 4 – 6 % zhubných nádorov u žien.

Cieľom prehľadu literatúry bolo preskúmať moderné aspekty diagnostiky a liečby rakoviny vaječníkov.

Podľa Oddelenia gynekológie Ruského centra pre výskum rakoviny pomenovaného po N. N. Blokhin, RAMS, bola 5-ročná miera prežitia pacientok v štádiu I ochorenia 75,2 %, v štádiu II - 41,1 %, v štádiu III - 35,0 % a v štádiu IV - 17 %. Podľa Medzinárodnej federácie pôrodníkov a gynekológov (1998), na základe 10 912 pozorovaní rakoviny vaječníkov zo 100 onkologických centier po celom svete, na začiatku primárnej liečby má 64 % pacientok už neskoré štádiá ochorenia, zatiaľ čo päťročná miera prežitia pacientok vo všetkých štádiách nepresahuje 69 % a v štádiách III - IV sa v rôznych krajinách pohybuje od 5 do 24 %.

Na Ukrajine je výskyt rakoviny vaječníkov 16,4 na 100 000 obyvateľov a úmrtnosť je 9,8 na 100 000 obyvateľov.

Vekové rozpätie ľudí s rakovinou vaječníkov sa pohybuje medzi 40 – 60 rokmi a viac. Vrchol incidencie na Ukrajine je vo veku 60 – 64 rokov. Najväčšiu skupinu z hľadiska zloženia a povahy lézie tvoria epitelové nádory. Patria sem serózne, mucinózne, endometrioidné, svetlobunkové, zmiešané epitelové, neklasifikované epitelové nádory, Brennerov nádor a nediferencovaný karcinóm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Čo spôsobuje rakovinu vaječníkov?

Už niet pochýb o tom, že zhubné nádory (vrátane rakoviny vaječníkov) sú založené na poškodení genetického aparátu v terminálnych (pohlavných) a somatických bunkách, vďaka čomu sú tieto bunky citlivé na účinky environmentálnych karcinogénnych faktorov, ktoré môžu spustiť proces malignity. V závislosti od toho, v ktorej bunke došlo k počiatočnej mutácii – pohlavnej alebo somatickej, môže byť rakovina dedičná alebo sporadická.

Základnými prácami venovanými identifikácii dedičných foriem rakoviny vaječníkov a genetickej heterogenite boli práce H. Lyncha, v ktorých uviedol, že približne 18 % onkologických pacientov v rodinnej anamnéze má príbuzných postihnutých rakovinou rôznych lokalizácií, najmä orgánov ženského reprodukčného systému.

Jedným z významných úspechov molekulárno-genetických štúdií dedičných foriem rakoviny vaječníkov a prsníka bol objav génov BRCA1 (gén asociovaný s rakovinou prsníka) a BRCA2, ktorých terminálne mutácie zrejme určujú dedičnú predispozíciu k týmto novotvarom. Predpokladalo sa, že syndróm dedičnej rakoviny vaječníkov je aspoň čiastočne výsledkom dominantnej autozomálnej dedičnosti recesívneho génu s vysokou penetranciou. V roku 1990 bol na dlhom ramene chromozómu 17 mapovaný prvý gén BRCA1, ktorý sa považoval za supresorový gén pre rakovinu prsníka a vaječníkov. Gén BRCA1 sa nachádza v lokuse 17q21. Existujú verzie, že BRCA1 sa podieľa na procesoch regulácie transkripcie bunkového delenia, indukcie apoptózy, reparácie a rekombinácie DNA a udržiavania stability genómu. Štúdie expresie BRCA1 tiež podporujú myšlienku, že tento gén sa podieľa na regulácii rastu a/alebo diferenciácie buniek.

Súvislosť expresie BRCA1 s proliferáciou aj diferenciáciou buniek naznačuje, že BRCA1 sa podieľa na regulácii genetického programu, ktorý zabezpečuje terminálnu diferenciáciu buniek a schopnosť zachovať fenotyp. Oblasť spojená s dedičnosťou BRCA2 je fyzicky mapovaná na 13ql2-13. V tejto oblasti chromozómu 13 bola zaznamenaná častá strata heterozygotných alel pri sporadických rakovinách prsníka a vaječníkov.

Pri sporadických nádoroch vaječníkov sa zistilo vysoké percento mutácií génu p53 (od 29 do 79 %), zvýšená expresia receptora epidermálneho rastového faktora (9 – 17 %), expresia génov Her2/neu (16 – 32 %) a aktivácia génu Kiras.

Ako sa diagnostikuje rakovina vaječníkov?

Včasná diagnostika rakoviny vaječníkov je náročná, pretože v počiatočných štádiách ochorenie nemá žiadne patognomonické klinické príznaky. To vedie k tomu, že u 70 % pacientok je ochorenie diagnostikované v neskorých štádiách. Progresia rakoviny vaječníkov nastáva hlavne v dôsledku šírenia cez peritoneum. To vysvetľuje málo príznakový priebeh ochorenia v skorých štádiách.

Vyšetrenie primárnych pacientok s rakovinou vaječníkov sa vykonáva podľa odporúčaní Medzinárodnej únie proti rakovine (UICC) pre spresnenie diagnostiky a monitorovania pacientok s rakovinou vaječníkov.

V súčasnosti sa v klinickej praxi široko používa stanovenie tumor-asociovaného markera CA-125 (Cancer Antigen-12.5) u pacientok s nádormi vaječníkov na účely včasnej a diferenciálnej diagnostiky. Monoklonálne protilátky proti tomuto antigénu prvýkrát získali a opísali v roku 1981 RC Bast a kol. Za diskriminačnú hladinu sa považuje 35 U/ml. Počas embryogenézy je CA-125 exprimovaný epitelovými bunkami seróznych membrán plodu a ich derivátmi a nachádza sa aj v epiteli coelomu a placentárnom extrakte. U dospelých je nevýznamná expresia proteínu zachovaná v tkanivách odvodených zo seróznych membrán plodu - v mezoteli peritonea a pleurálnych dutín, v perikarde, endometriu, v epiteli vajíčkovodov a endocervixu. Zároveň sú hodnoty tohto markera v krvnom sére blízke nule.

Zvýšené hladiny CA-125 v krvnom sére sú charakteristické nielen pre nádory vaječníkov. Prípady pozitívnych reakcií na tento marker boli opísané u pacientok s akútnou hepatitídou, pankreatitídou, peritonitídou, tuberkulózou, výpotkami rôznych etiológií, endometriózou a počas menštruácie.

Pri vyšetrení krvného séra pacientov s I. štádiom ochorenia sa hodnoty CA-125 nelíšili od normy a dosahovali priemer 28,8 U/ml, čo naznačuje, že použitie testu u týchto pacientov na včasnú diagnostiku je otázne. Počnúc II. štádiom ochorenia sa hladina markerov významne zvýšila a dosahovala priemer 183,2 U/ml. V pokročilých štádiách ochorenia sa hladina markerov ešte viac zvyšuje, niekedy dosahuje niekoľko tisíc jednotiek. Čím vyššie je štádium ochorenia a čím väčšia je metastatická lézia pobrušnice, tým vyššie sú priemerné hodnoty CA-125.

Marker CA-125 sa môže použiť na monitorovanie účinnosti liečby. Na to je potrebné stanoviť jeho hladinu po každej chemoterapii.

Použitie CA-125 je možné na včasnú detekciu relapsov ochorenia. Ak mal pacient v remisii „pozitívnu“ hladinu CA-125, potom to s takmer 100% pravdepodobnosťou znamenalo prítomnosť skrytého relapsu.

V súčasnosti prebieha výskum zameraný na použitie karcinoembryonálneho antigénu (CEA) a CA-19-9 na diagnostiku rakoviny vaječníkov.

Malígne epitelové nádory vaječníkov sa vyznačujú prevažne implantačnými metastázami, ku ktorým dochádza pozdĺžne aj exfoliáciou nádorových buniek z povrchu postihnutého tkaniva vaječníkov prúdením intraperitoneálnej tekutiny.

Ako sa lieči rakovina vaječníkov?

Pri liečbe pacientok s rakovinou vaječníkov sa používajú 3 hlavné metódy: chirurgický zákrok, lieky a ožarovanie.

Chirurgický zákrok má v súčasnosti prvoradý význam ako nezávislá metóda a najdôležitejšia fáza v komplexe liečebných opatrení. Pri takmer všetkých nádoroch vaječníkov by sa mala vykonať stredná laparotómia. Umožňuje dôkladnú revíziu brušných orgánov a retroperitoneálneho priestoru.

Radikálnosť operácie sa posudzuje podľa veľkosti reziduálneho nádoru: optimálna cytoreduktívna operácia - reziduálny nádor nie je prítomný, ale hladina CA-125 zostáva zvýšená, niekedy sa pozoruje ascites alebo pleuritída; medzisúčet - reziduálny nádor do 2 cm v najväčšom rozmere alebo malé šírenie pozdĺž peritonea; neoptimálna - reziduálny nádor viac ako 2 cm.

Operácie zachovávajúce orgány nemožno vykonať v prípade strednej alebo nízkej diferenciácie nádoru alebo prítomnosti intraoperačných nálezov, ktoré menia štádium ochorenia. V tomto prípade sa vykonáva extirpácia maternice s prídavkami.

Údaje z literatúry naznačujú, že aj u pacientok s rakovinou vaječníkov v štádiách I-II, ktoré lekári považujú za „skoré“, sa cieleným vyšetrením diagnostikujú metastázy do retroperitoneálnych lymfatických uzlín rôznych lokalizácií. Podľa rozsiahlej kooperatívnej štúdie sa laparotómia ukázala ako najpresnejšia metóda na určenie štádia rakoviny vaječníkov. Zároveň zo 100 pacientok s rakovinou vaječníkov v štádiách I-II bolo u 28 % s predpokladaným I. a 43 % s predpokladaným II. štádiom ochorenia diagnostikovaných neskoršie štádiá procesu. Existuje ťažkosť s palpáciou a vizuálnou diagnostikou metastáz do retroperitoneálnych lymfatických uzlín, čo sa vysvetľuje tým, že aj lymfatické uzliny postihnuté nádorom nie sú zväčšené, majú hustú elastickú konzistenciu, sú voľne alebo relatívne pohyblivé. Okrem toho sa v paraaortálnej zóne nachádza 80 až 120 retroperitoneálnych lymfatických uzlín a takmer každá z nich môže byť postihnutá metastázami.

V prípade metastatických lézií retroperitoneálnych lymfatických uzlín a absencie reziduálneho nádoru v brušnej dutine po štandardnej operácii sa vykonávajú rozšírené operácie (štandardný objem a disekcia lymfatických uzlín). V tomto prípade sa odstraňujú iliakálne, paraaortálne a v prípade potreby aj inguinálne lymfatické uzliny.

V prítomnosti nádoru postihujúceho susedné orgány sa vykonáva kombinovaná operácia. Pri vykonávaní kombinovaných operácií u pacientov s rakovinou vaječníkov sa vykonáva hlavne resekcia časti čreva, močových ciest, pečene a odstránenie sleziny.

Treba poznamenať, že rozšírenie štandardného rozsahu chirurgického zákroku, teda vykonávanie kombinovaných operácií, mnohí autori považujú za vhodné v prípade vykonania optimálnej operácie. V prípadoch, keď pri vykonaní kombinovanej operácie zostáva reziduálny nádor väčší ako 2 cm, sa dlhodobé výsledky liečby nezlepšujú.

V závislosti od veľkosti zvyškového nádoru sa operácie delia na nasledujúce typy:

1. Primárna cytoreduktívna chirurgia: odstránenie čo najväčšej časti nádoru a metastáz pred začatím následnej liečby. Jej cieľom by malo byť úplné alebo čo najväčšie odstránenie nádoru.
2. Intermediárna cytoreduktívna chirurgia: vykonáva sa u pacientov po krátkom cykle indukčnej chemoterapie (zvyčajne 2 – 3 cykly).
3. Operácia „Druhý pohľad“ je diagnostická laparotómia, ktorá sa vykonáva na posúdenie reziduálneho nádoru pri absencii klinických prejavov ochorenia po cykloch chemoterapie.
4. Sekundárna cytoreduktívna chirurgia: Väčšina sekundárnych cytoreduktívnych operácií sa vykonáva pri lokalizovaných recidívach, ktoré sa vyskytnú po kombinovanej terapii.
5. Paliatívne operácie: vykonávajú sa hlavne na zmiernenie stavu pacienta, napríklad v prípadoch črevnej nepriechodnosti v dôsledku zrastov alebo progresie ochorenia.

Chirurgický zákrok môže rýchlo a účinne zmenšiť nádor, ale nedokáže úplne odstrániť všetky životaschopné nádorové bunky. Preto by sa biologický význam chirurgického zákroku nemal preceňovať. Chirurgická redukcia kilogramového nádoru na reziduálny s hmotnosťou 1 g zníži počet buniek z iba 1012 na 109. Toto úsilie je bez dodatočnej liečby jednoznačne zbytočné, ale je nevyhnutné pre úspešné zavedenie chemoterapie.

Chemoterapia sa spolu s chirurgickým zákrokom považuje za dôležitú súčasť liečby pacientok s rakovinou vaječníkov. Väčšina lekárov si uvedomuje potrebu chemoterapie vo všetkých štádiách ochorenia.

Predoperačná chemoterapia sa odporúča pri masívnych nádorových léziách peritonea a veľkého omenta so známkami prerastania do prednej brušnej steny; infiltratívnom raste nádorov vaječníkov (o čom svedčí konfluentná diseminácia pozdĺž peritonea malej panvy s výrazným posunom črevných slučiek, zmenami topografie panvových orgánov, retroperitoneálnou lokalizáciou nádoru so známkami prerastania do hlavných ciev); závažnej exsudácii - pleuritíde/ascite.

Po posúdení účinku chemoterapie sa vykoná cytoreduktívna operácia.

Rádioterapia rakoviny vaječníkov, používaná od začiatku 20. storočia, prešla mimoriadne zložitou históriou vývoja. V priebehu rokov sa usilovalo o využitie všetkých dostupných typov a metód rádioterapie pri zhubných nádoroch vaječníkov: od hlbokej röntgenovej terapie, ručných aplikátorov kobaltu a rádia, intravenózneho a intrakavitárneho podávania rádioaktívnych liekov až po dištančnú gamaterapiu. Dištančná rádioterapia sa pohybovala od lokálneho ožiarenia jednotlivých nádorových ložísk až po ožiarenie panvových orgánov a brušnej dutiny; v statickom a rotačnom režime; na otvorených poliach a s tienením životne dôležitých orgánov. V tomto prípade sa ožiarenie používalo v rôznych kombináciách a sekvenciách s chirurgickým zákrokom a chemoterapiou u pacientok s lokalizovanými aj rozsiahlymi nádorovými procesmi.

Rádioterapia pri rakovine vaječníkov sa tradične používa ako doplnková liečba u pacientok s nádormi, ktoré nereagovali na chemoterapiu, a u pacientok s relapsmi po primárnej liečbe vrátane chemoterapie a chirurgického zákroku. Rádioterapia môže byť tiež užitočná pri paliatívnej liečbe nevyliečiteľných pacientok so symptomatickými panvovými nádormi alebo vzdialenými metastázami.

Prof. AA Michanovský, PhD. OV Slobodanyuk. Moderné aspekty diagnostiky a liečby rakoviny vaječníkov.