Nové možnosti liečby detských hemangiómov propranololom

Infantilný hemangióm (IH) je bežný benígny cievny nádor, ktorý sa vyskytuje hlavne u predčasne narodených detí a dievčat, pričom sa lokalizuje prevažne na hlave a krku. Výskyt u donosených novorodencov sa podľa rôznych autorov pohybuje od 1,1 – 2,6 % do 10 – 12 %. Infantilný hemangióm sa diagnostikuje pri narodení alebo krátko po ňom. Charakteristickým znakom infantilného hemangiómu je možnosť rýchleho rastu počas prvých týždňov a mesiacov života s tvorbou hrubej kozmetickej chyby a narušením životných funkcií.

Hemangiómy sú súčasťou veľkej skupiny cievnych anomálií. Počas štúdia tejto patológie bolo vyvinutých mnoho rôznych klasifikácií. Táto práca je založená na klasifikácii akceptovanej v svetovej praxi, ktorú navrhla Medzinárodná spoločnosť pre štúdium cievnych anomálií (ISSVA), podľa ktorej by sa všetky cievne anomálie mali rozdeliť na cievne nádory a cievne malformácie (vývojové chyby).

Infantilný hemangióm je najčastejším cievnym nádorom. Vrodené hemangiómy (VH) sú podobné infantilnému hemangiómu. Ich zvláštnosťou je maximálny intrauterinný rast nádoru, ktorý pri narodení často dosahuje veľké rozmery a môže mať ložiská nekrózy ako prejav už začatej spontánnej regresie.

Medzi zriedkavé cievne nádory patria tuftované angiómy a kaposiformné hemangioendoteliómy; môžu sa kombinovať s konzumnou trombocytopéniou (Kazachov-Merrittov syndróm).

Cievne malformácie zvyčajne nie sú pri narodení viditeľné alebo sú maskované ako hemangiómy. Nie sú charakterizované ani spontánnou regresiou, ani rýchlym rastom. Zväčšenie objemu lézie je možné počas období fyziologického rozťahovania.

Infantilný hemangióm prechádza vo svojom vývoji štyrmi fázami. Prvá fáza (rýchla proliferácia) sa vyznačuje rýchlym rastom, potom sa rast nádoru spomalí a nastáva fáza pomalej proliferácie. Vo fáze stabilizácie nádor nerastie a vo fáze involúcie prechádza opačným vývojom.

U väčšiny pacientov trvá fáza rýchlej proliferácie 1 až 4 mesiace, fáza pomalej proliferácie až 6 mesiacov, fáza stabilizácie až rok a po roku prichádza fáza involúcie.

Patologický rast endotelových buniek hrá kľúčovú úlohu v patogenéze infantilného hemangiómu. Počas embryogenézy sa z mezodermu tvoria krvné cievy a krvinky. Pod vplyvom špecifických aktivátorov angiogenézy sa mezoderm diferencuje na hemangioblasty a nerovnomerným zhutňovaním vytvára angiogénne skupiny: z vonkajších buniek angiogénnej skupiny sa tvoria endotelové bunky a z vnútorných buniek krvné bunky.

Infantilný hemangióm vzniká z hemangioblastov. Hemangiómové bunky exprimujú markery z hematopoetických a endotelových buniek. Následne sa diferencovaná angiogénna skupina zmení na primárnu cievnu trubicu (vaskulogenéza) a potom dochádza k rastu už vytvorených cievnych trubicí, ich zjednoteniu do uzavretej cievnej siete (angiogenéza). Normálna angiogenéza úplne končí narodením a obnovuje sa iba v obdobiach rýchleho rastu, pri niektorých ochoreniach a stavoch (ischémia, trauma) ako kompenzačná reakcia, ako aj pri rôznych patologických stavoch (napríklad nádory).

Regulácia angiogenézy je komplexný multifaktoriálny proces, ale ako hlavné regulátory možno identifikovať dva faktory: VEGF - rastový faktor cievneho endotelu, závislý od fázy, a FRF - rastový faktor fibroblastov, ktorý sa zvyšuje vo fáze rýchlej proliferácie a znižuje sa, a potom úplne mizne vo fázach stabilizácie a involúcie.

V 85 – 90 % prípadov dochádza u infantilných hemangiómov k spontánnej regresii pred školským vekom a vo fáze involúcie sa v nádorových bunkách stanovujú markery apoptózy. Mechanizmus nástupu redukcie infantilných hemangiómov nie je jasný. Je známe, že ich redukcia je spojená so zvýšením počtu mastocytov a päťnásobným zvýšením počtu apoptotických buniek, z ktorých tretina je endotelová.

V 10 – 15 % prípadov si infantilné hemangiómy vyžadujú intervenciu v proliferatívnej fáze kvôli život ohrozujúcej lokalizácii (dýchacie cesty), lokálnym komplikáciám (ulcerácia a krvácanie), hrubej kozmetickej chybe a psychickej traume.

Doteraz bola terapia infantilného hemangiómu pomerne štandardizovaná - glukokortikoidy (prednizolón alebo metylprednizolón) sa používali pomerne dlho a vo vysokých dávkach. Ak je hormonálna terapia neúčinná, predpisuje sa liek druhej voľby, interferón, a ak je neúčinný, vinkristín.

Glukokortikoidy sú obzvlášť účinné v skorej proliferačnej fáze s vysokými hladinami VEGF, čo je hlavný cieľ steroidov. Inhibujú rast nádoru a zmenšujú jeho veľkosť. Frekvencia stabilizácie a neúplnej remisie dosahuje 30 – 60 % s prvými známkami zlepšenia až v 2. – 3. týždni. Prednizolón per os sa zvyčajne predpisuje v dávke 5 mg/kg počas 6 – 9 týždňov, potom v dávke 2 – 3 mg/kg počas ďalších 4 týždňov, striedavo počas nasledujúcich 6 týždňov. Steroidy s týmto dávkovacím režimom by sa mali vysadzovať postupne, aby sa predišlo adrenálnej kríze a obnoveniu rastu hemangiómu.

Interferón alfa-2a alebo 2b (1x106 ^– 3x106 ^U /m2) indukuje skorú involúciu veľkých hemangiómov blokovaním migrácie endotelových buniek a buniek hladkého svalstva, ako aj fibroblastov znížením produkcie kolagénu a základného rastového faktora fibroblastov s prvými známkami regresie po 2 – 12 týždňoch liečby.

Účinnosť vinkristínu sa blíži k 100 % pri dávkovacom režime 0,05 – 1 mg/m2 ^infúziou raz týždenne s počiatočnými príznakmi involúcie po 3 týždňoch liečby.

Pri používaní štandardných liekov sa však často vyskytujú závažné vedľajšie účinky. Pri liečbe prednizolónom - katarakta, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia, cukrovka, steatóza pečene; s interferónom - horúčka, myalgia, leukopénia, hemolytická anémia, pulmonitída, intersticiálna nefritída; s vinkristínom - zápcha, bolesť v dolnej čeľusti, periférna neuropatia, myelotoxicita.

Alternatívne metódy liečby infantilných hemangiómov zahŕňajú laserovú chirurgiu, sklerotizujúce a embolické činidlá, kryodestrukciu, chirurgický zákrok alebo rôzne ich kombinácie. Avšak ani v týchto prípadoch nie je vždy možné dosiahnuť požadovaný výsledok.

Preto veľký záujem vzbudili nové informácie o sľubnom lieku na farmakoterapiu vaskulárnej hyperplázie - propranolole, ktorý je už dlho známy ako antihypertenzívum.

Propranolol je neselektívny betablokátor s antianginóznymi, hypotenzívnymi a antiarytmickými účinkami. Neselektívne blokuje beta-adrenergné receptory, má negatívny chrono-, dromo-, batmo- a inotropný účinok (spomaľuje srdcovú frekvenciu, inhibuje vedenie vzruchov a excitabilitu, znižuje kontraktilitu myokardu).

Propranolol sa už mnoho rokov používa nielen u dospelých na liečbu hypertenzie, ale aj u detí so srdcovou patológiou na korekciu vrodených srdcových chýb a arytmií. V procese liečby srdcovej patológie u detí zamestnanci nemocnice v Bordeaux (Francúzsko) pod vedením Dr. S. Leaute-Labreze zistili, že propranolol môže inhibovať rast a spôsobiť regresiu hemangiómov. U dieťaťa s kombinovanou patológiou - obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou a perzistujúcim nazálnym hemangiómom, sa nasledujúci deň po začatí liečby propanolom pozorovalo, že nádor sa stal mäkším a tmavším.

Dávka kortikosteroidov, ktoré sa s malým úspechom používali na liečbu hemangiómu, sa znížila, ale nádor sa naďalej zmenšoval. Po ukončení liečby kortikosteroidmi hemangióm opäť nerástol a jeho povrch sa do 14. mesiaca života dieťaťa úplne sploštil.

Druhé pozorovanie v tej istej nemocnici sa uskutočnilo u dieťaťa s povrchovým infantilným kapilárnym hemangiómom lokalizovaným na pravej strane hlavy, ktorý bránil otvoreniu pravého oka. Napriek liečbe kortikosteroidmi nádor naďalej rástol. Okrem toho MRI odhalila prítomnosť intracervikálnych lézií spôsobujúcich kompresiu priedušnice a pažeráka. Ultrazvuk vykonaný u pacienta preukázal zvýšenie srdcového výdaja, v súvislosti s čím sa začala liečba propranololom v dávke 2 mg/kg/deň. O sedem dní neskôr bolo dieťa schopné otvoriť pravé oko a masa v blízkosti príušnej žľazy sa výrazne zmenšila. Liečba prednizolónom bola ukončená do 4. mesiaca života dieťaťa a nedošlo k relapsu rastu. Do 9. mesiaca sa pravé oko uspokojivo otvorilo a nebolo zaznamenané žiadne závažné poškodenie zraku.

Po získaní písomného informovaného súhlasu od rodičov bol u ďalších deviatich detí so závažnými alebo znetvorujúcimi infantilnými kapilárnymi hemangiómami začatý propranolol. U všetkých pacientov došlo do 24 hodín od začiatku liečby k zmene farby hemangiómov z intenzívne červenej na fialovú a k viditeľnému zmäknutiu lézie. Hemangiómy potom pokračovali v regresii, až kým neboli takmer ploché, so zvyškovou teleangiektáziou kože. Neboli hlásené žiadne systémové nežiaduce účinky.

Zamestnanci Detskej klinickej nemocnice v Zürichu (Švajčiarsko) vykonali retrospektívnu analýzu údajov od decembra 2008 do decembra 2009 o účinnosti propranololu ako lieku prvej voľby na liečbu vaskulárnej hyperplázie, ako aj o jeho vplyve na hemodynamiku. Hodnotenie sa uskutočnilo v homogénnej skupine detí s proliferujúcimi problémovými hemangiómami liečených propranololom (2 mg/kg/deň). Problémové hemangiómy boli definované ako hemangiómy, ktoré nevyhnutne vedú k funkčným alebo kozmetickým defektom bez liečby. Štúdia zahŕňala pacientov vo veku 9 mesiacov alebo mladších, ktorí absolvovali kompletné 2-dňové nemocničné vyšetrenie a ktorí predtým nedostali kortikosteroidnú liečbu. Rodičia pacientov museli dať súhlas s použitím lieku na účely mimo schválených indikácií. Okrem liečby propranololom nebola podaná žiadna alternatívna ani adjuvantná liečba (dve deti boli predtým liečené laserovou terapiou bez úspechu - ich nádory sa naďalej zväčšovali).

Výsledok bol hodnotený pomocou fotografií s použitím vizuálnej analógovej stupnice (VAS), ultrazvukových údajov a v prípade potreby aj oftalmologického vyšetrenia. Reakcia na liečbu a hemodynamické parametre boli zaznamenávané od začiatku liečby počas dlhého obdobia v pevne stanovených časových bodoch. Do štúdie bolo zaradených dvadsaťpäť detí (priemerný vek 3,6 (1,5 – 9,1) mesiaca). Priemerná doba sledovania bola 14 (9 – 20) mesiacov a 14 pacientov dokončilo liečebnú kúru v priemernom veku 14,3 (11,4 – 22,1) mesiaca s priemernou dĺžkou liečby 10,5 (7,5 – 16) mesiacov. Všetci pacienti po 7 mesiacoch vykazovali významný pokles intenzity farbenia hemangiómu (na – 9 podľa VAS) a významný pokles veľkosti hyperplázie (na – 10 podľa VAS). Priemerná hrúbka lézie zistená ultrazvukom na začiatku liečby a po 1 mesiaci bola 14 (7 – 28) mm a 10 (5 – 23) mm. U detí s léziami v periokulárnych oblastiach astigmatizmus a amblyopia ustúpili do 8 týždňov. Celková znášanlivosť lieku bola dobrá, neboli zaznamenané žiadne hemodynamické zmeny. Vo všeobecnosti sú nežiaduce účinky počas liečby propranololom veľmi mierne v porovnaní so závažnými vedľajšími účinkami kortikosteroidov a interferónu-a (vznik spastickej diplégie s pravdepodobnosťou až 25 %). Neboli zistené žiadne významné rozdiely v náchylnosti medzi hlbokými a povrchovými hemangiómami, ale existoval určitý dojem, že povrchové hemangiómy zanechávajú teleangiektatické zmeny na koži, zatiaľ čo hlboké hemangiómy s väčšou pravdepodobnosťou úplne vymiznú.

U dvoch zo 14 pacientov, ktorí dokončili liečebnú kúru, sa 8 týždňov po ukončení liečby pozoroval mierny opätovný rast a stmavnutie hyperplázie. Títo pacienti boli opakovane liečení propranololom 11, respektíve 8,5 mesiaca s úspešnými výsledkami. Recidívy sa zrejme vyskytli v približne 20 – 40 % prípadov. Je pozoruhodné, že opätovný rast hemangiómov po ukončení liečby sa pozoroval aj u detí starších ako 12 – 14 mesiacov, t. j. v čase, keď sa predpokladá, že proliferatívna fáza hyperplázie je už ukončená. Tento neočakávaný jav môže naznačovať, že propranolol spomaľuje prirodzený rast hemangiómov. Príznaky naznačujúce možnosť opätovného rastu po ukončení liečby zatiaľ nie sú známe. Recidívy hemangiómov sú však zvyčajne mierne a pacienti na opakovanú liečbu dobre reagujú.

Štúdie švajčiarskych lekárov sa vyznačovali prísnymi výberovými kritériami, opisujúcimi skupiny pacientov rôzneho veku, s rôznymi štádiami a priebehmi hemangiómov, ktorí dostávali alternatívnu liečbu spolu s propranololom. Potvrdil sa vynikajúci účinok a dobrá znášanlivosť propranololu a bolo navrhnuté jeho použitie ako lieku prvej voľby na liečbu detských hemangiómov.

J. Goswamy a kol. uviedli použitie propranololu (2 mg/kg/deň, rozdelené do 3 dávok) u 12 detí (9 dievčat) s priemerným vekom 4,5 mesiaca počas 1 – 9 týždňov (priemerne 4 týždne), ktoré boli predtým liečené kortikosteroidmi ako liečbou prvej voľby. Pri liečbe propranololom sa nevyskytli žiadne vedľajšie účinky, s výnimkou prechodnej bradykardie u jedného pacienta, ktorá spontánne ustúpila. Autori naznačujú, že propranolol môže byť preferovanou možnosťou liečby infantilného hemangiómu ako liek prvej voľby.

Podobné výsledky dosiahli YBJin a kol. v prospektívnej štúdii propranololu ako lieku prvej voľby na liečbu infantilného hemangiómu u 78 detí s priemerným vekom 3,7 mesiaca (1,1 – 9,2 mesiaca). Terapia trvala v priemere 7,6 mesiaca (2,1 – 18,3 mesiaca). Po týždni liečby sa regresia hemangiómu pozorovala u 88,5 % prípadov a po 1 mesiaci u 98,7 %. Pred liečbou sa ulcerácia hemangiómov vyskytla u 14 pacientov a po 2 mesiacoch liečby propranololom ustúpila. Mierne vedľajšie účinky propranololu sa pozorovali v 15,4 % prípadov a recidivujúci rast hemangiómu po ukončení liečby u 35,9 %.

A. Zvulunov a kol. informovali o výsledkoch liečby propranololom (2,1 mg/kg/deň, rozmedzie od 1,5 do 3 mg/kg/deň, počas 1 – 8 mesiacov, priemerne 3,6 mesiaca) u 42 pediatrických pacientov (vek od 7 do 12 mesiacov) s hemangiómami v postproliferatívnej fáze. Vizuálny index hemangiómovej škály sa v dôsledku liečby znížil zo 6,8 na 2,6 (p < 0,001). Pred liečbou sa hodnota tohto indexu znižovala o 0,4 % mesačne a počas liečby propranololom o 0,9 % (p < 0,001). Vedľajšie účinky boli mierne a pozorovali sa u 4 pacientov: 2 mali prechodné poruchy spánku, 1 mal prechodnú dýchavičnosť a 1 mal ospalosť. V žiadnom prípade nebolo potrebné liečbu propranololom prerušiť. Na základe týchto výsledkov autori dospeli k rozumnému záveru, že propranolol má jedinečnú účinnosť pri liečbe hemangiómov a možno ho odporučiť ako liek prvej voľby na liečbu infantilného hemangiómu nielen v proliferatívnej, ale aj v postproliferatívnej fáze.

Podľa literatúry teda výsledky používania propranololu pri infantilnom hemangióme počas 3 rokov naznačujú zjavné výhody tohto lieku oproti predtým používanému prednizolónu, interferónu a vinkristínu:

• zastavenie nielen rastu, ale aj zmenšenie veľkosti nádoru so 100% výsledkom;
• prvé známky zlepšenia (zmena farby a hustoty nádoru) už v prvý deň liečby;
• významné zníženie prirodzeného priebehu infantilného hemangiómu;
• možnosť vysadenia glukokortikoidov;
• kratšie trvanie liečby;
• zriedkavé a liečiteľné relapsy;
• menej a miernejšie vedľajšie účinky;
• lacnosť lieku;
• viacsmerový mechanizmus účinku.

Pozrime sa podrobnejšie na mechanizmus účinku propranololu. Propranolol spôsobuje vazokonstrikciu hemangiómu. Ako je známe, je regulovaný rôznymi endogénnymi faktormi, medzi ktorými kľúčovú úlohu zohráva mediátor autonómneho nervového systému, adrenalín, ktorý je schopný spôsobiť vazokonstrikciu aktiváciou beta1-adrenoreceptorov alebo vazodilatáciu aktiváciou beta2-adrenoreceptorov. V závislosti od parciálneho tlaku kyslíka a oxidu uhličitého sa cievny tonus zodpovedajúcim spôsobom zvyšuje alebo znižuje. Okrem toho je tento tonus regulovaný inými mediátormi, ktoré buď zužujú cievy (endotelín-1, angiotenzín II, vazopresín), alebo ich rozširujú (prostacyklín, oxid dusnatý, dopamín).

Vazodilatačný účinok adrenalínu, spôsobený aktiváciou beta2-adrenoreceptorov, je sprostredkovaný kaskádou biochemického prenosu signálu. Beta2-receptory aktivované adrenalínom interagujú s Gs-proteínom v endotelových bunkách. Tento trimérny proteín viažuci GTP sa po interakcii s receptorom rozpadá na α-podjednotku, ktorá sa aktivuje výmenou GDP za GTP, a β-γ-podjednotku (môže mať vlastnú aktivitu), α-podjednotku, ktorá interaguje s membránovým enzýmom adenylátcyklázou. Adenylátcykláza katalyzuje premenu ATP na cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), ktorý pôsobí ako druhý posol a aktivuje proteínkinázu A (cAMP-dependentná A-kináza). Aktivované katalytické podjednotky A-kinázy potom fosforylujú rôzne proteíny, ktoré sú jej substrátmi. V tomto prípade sa fosfátová skupina prenáša z ATP na špecifický aminokyselinový zvyšok (sériový alebo treonín). V endotelových bunkách aktivovaná A-kináza stimuluje NO syntázu, čo vedie k zvýšenej tvorbe a uvoľňovaniu NO. NO následne difunduje do buniek hladkého svalstva, kde aktivuje rozpustnú guanylátcyklázu, ktorá katalyzuje tvorbu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Ten aktivuje proteínkinázu G, ktorá indukuje vaskulárnu relaxáciu fosforyláciou myozínu.

Propranolol inhibuje vazodilatačný účinok adrenalínu blokovaním beta2-adrenoreceptorov. V dôsledku vazokonstrikcie sa prietok krvi do nádoru znižuje, farba nádoru a jeho napätie sa menia (stáva sa mäkšími) 1-3 dni po začatí liečby.

1. Vazodilatácia. Kontrola cievneho tonusu, beta-adrenergný agonista spôsobuje vazodilatáciu prostredníctvom uvoľňovania NO. Naproti tomu beta-adrenergné antagonisty, ako je propranolol, spôsobujú vazokonstrikciu (inhibíciou syntézy a uvoľňovania NO).
2. Angiogenéza. Beta-adrenergné agonisty stimulujú syntézu proangiogénnych faktorov (rastové faktory (VEGF a bFGF) a matrixové metaloproteinázy (MMP-2 a MMP-9)) a aktivujú proangiogénne kaskády (ERK/MAPK), čo je sprevádzané zvýšenou angiogenézou. Propranolol znižuje hladinu proangiogénnych proteínov a inhibuje kaskádu ERK/MAPK, čo je sprevádzané poklesom angiogenézy.
3. Apoptóza. Beta-adrenergné agonisty inhibujú apoptózu prostredníctvom src. Naproti tomu beta-blokátory indukujú apoptózu.

Propranolol tiež znižuje expresiu VEGF. V proliferatívnej fáze hemangiómu sa zvyšuje tvorba kolagenázy IV, proangiogénnych faktorov: vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a v menšej miere fibroblastového rastového faktora. Počas involúcie hemangiómu sa ich tvorba znižuje. Tkanivový inhibítor metaloproteinázy (TIMP) sa exprimuje iba v involučnej fáze hemangiómu. Pri hypoxii sa expresia VEGF zvyšuje v dôsledku zvýšenej transkripcie hypoxiou indukovateľného faktora HIF-la: nedostatok kyslíka vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie HIF-la v jeho aktívnej forme. HIF-la indukuje transkripciu génu VEGF, čo vedie k zvýšenej proliferácii blízkych endotelových buniek a sekrécii proteáz (metaloproteináz), ktoré sú nevyhnutné pre reorganizáciu extracelulárnej matrice, koordináciu diferenciácie cievnych buniek (endotelové bunky, bunky hladkého svalstva, pericyty) a angiogenézu. Novovytvorené cievy zvyšujú prísun kyslíka, čo vedie k zníženiu hladiny aktívnej formy HIF-la a následnej expresii VEGF. Preto existujú fyziologické mechanizmy regulujúce angiogenézu so zmenami parciálneho tlaku kyslíka.

Dôležité je, že expresia VEGF je riadená nielen parciálnym tlakom kyslíka (prostredníctvom HIF-la), ale aj adrenergnou stimuláciou. Ukázalo sa, že adrenalín a norepinefrín môžu indukovať expresiu VEGF. Src je mediátor proteínkinázy A, ktorá patrí do rodiny cytoplazmatických tyrozínkináz zapojených do kaskády signálnej transdukcie extracelulárnej signálne závislej kinázy (ERK)/mitogénom stimulovanej proteínkinázy (MAPK). ERK a MAPK sú serín/treonínkinázy, ktoré fosforylujú nukleárne transkripčné faktory regulujúce expresiu mnohých génov zapojených do kontroly proliferácie. Samotný VEGF má proangiogénne účinky, aspoň čiastočne v dôsledku aktivácie kaskády ERK/MAPK. Stimulácia beta2-adrenergných receptorov teda môže aktivovať proliferáciu endotelových buniek prostredníctvom dvoch rôznych mechanizmov: zvýšenou reguláciou signálnej dráhy ERK/MAPK (pravdepodobne prostredníctvom src, ktorý nie je spojený s bunkovým receptorom) a indukciou uvoľňovania VEGF, ktorý sám o sebe môže aktivovať kaskádu ERK/MAPK. Preto beta-blokátory, ako je propranolol, inhibujú angiogenézu znížením expresie VEGF. Vzhľadom na to, že zhoršená proliferácia endotelových buniek má kľúčový význam v patogenéze hemangiómu, schopnosť beta-blokátorov potlačiť aktivitu VEGF môže vysvetľovať ich výrazný účinok na proliferáciu hemangiómu. Je zaujímavé, že podobný účinok sa zistil aj u kortikosteroidov, ktoré sa stále používajú na liečbu hemangiómov.

Ďalšou vlastnosťou betablokátorov je ich vplyv na aktivitu matrixových metaloproteináz (MMP), čo sú rozpustné a membránovo viazané proteinázy, ktoré katalyzujú degradáciu a transformáciu proteínov extracelulárnej matrice. Zohrávajú kľúčovú úlohu vo fyziologických a patofyziologických procesoch, ako je proliferácia, migrácia a adhézia buniek, embryogenéza, hojenie rán a procesy angiogenézy zapojené do rastu a metastázovania nádorov. Za fyziologických podmienok je aktivita MMP regulovaná na rôznych úrovniach: transkripcia, aktivácia inaktívnych prekurzorov (cymogénov), interakcia s zložkami extracelulárnej matrice a inhibícia endogénnymi inhibítormi, ako je TIMP.

Deti s hemangiómami v proliferatívnej fáze majú zvýšené hladiny izoenzýmov MMP-2 a MMP-9 vo vzorkách krvi a tkaniva. MMP-9 sa podieľa na migrácii endotelových buniek a tubulogenéze (počiatočnom štádiu angiogenézy). Ukázalo sa, že inhibícia MMP-9 spomaľuje angiogenézu v ľudských mikrovaskulárnych endotelových bunkách.

Existujú dôkazy o tom, že expresia MMP-9 a MMP-2 je regulovaná beta-adrenergnými receptormi. Zvýšenie expresie MMP-2 a MMP-9 spôsobené agonistami (adrenalín a norepinefrín) je inhibované propranololom. Zníženie expresie MMP-9 propranololom vedie k inhibícii tubulogenézy endotelových buniek, čo je mechanizmus antiangiogénneho účinku propranololu.

Apoptotické procesy sú regulované množstvom kapsáz, prokapsáz a proteínov rodiny B-bunkového lymfómu 2 (bcl-2). V proliferatívnej fáze sa pri hemangiómoch pozoruje nízka úroveň apoptózy. Avšak v involučnej fáze sa frekvencia apoptózy zvyšuje 5-násobne a expresia proteínu bcl-2, ktorý inhibuje apoptózu, paralelne klesá. Blokáda beta-adrenergných receptorov propranololom môže indukovať apoptózu v rôznych bunkách: v endotelových alebo pankreatických rakovinových bunkách. Je zaujímavé, že beta1-selektívny blokátor metoprolol má výrazne menej výrazný apoptotický účinok a beta2-selektívny blokátor butoxamín indukuje apoptózu silnejšie ako propranolol. Preto môže byť indukcia apoptózy ďalším možným mechanizmom terapeutického účinku propranololu na infantilné hemangiómy.

Napriek všetkým výhodám propranololu, rovnako ako každý liek, nie je bez nevýhod - vedľajších účinkov. Sú to dobre známa bradykardia, hypotenzia, AV blok, bronchospazmus (zvyčajne u detí s atopiou), Raynaudov syndróm a zriedkavo - kožné alergické reakcie.

Ak sú takéto abnormality prítomné spočiatku, je to kontraindikácia pre použitie propranololu. Preto je potrebný starostlivý výber pacientov pred začatím liečby týmto liekom. Používaniu betablokátorov sa treba vyhnúť počas prvého týždňa života, keď novorodenci postupne dosahujú optimálny príjem mlieka a je vysoká pravdepodobnosť vzniku spontánnej hypoglykémie. Väčšina dojčiat s hemangiómami, ktoré dostávajú liečbu, je staršia a má dostatočnú výživu.

Propranolol sa používa u malých detí na rôzne indikácie (hypertenzia, vrodené srdcové chyby, supraventrikulárna tachykardia, syndróm dlhého QT intervalu, tyreotoxikóza) v dávke až do 8 mg/kg/deň. Počas liečby hemangiómov propranololom boli pozorované komplikácie, ako je hypotenzia, sínusová bradykardia a hypoglykémia, ktoré nemali závažný klinický význam, ale naznačovali potrebu starostlivého pozorovania a monitorovania všetkých dojčiat s hemangiómami liečených propranololom. Možné vedľajšie účinky propranololu majú oveľa menší klinický význam v porovnaní so závažným vedľajším účinkom (spastická diplégia) predtým používaných antiangiogénnych liekov, ako je interferón-a. Nežiaduce účinky spojené s liečbou kortikosteroidmi sú tiež dobre známe.

Navrhovaný dávkovací režim propranololu – 2 – 3 mg/kg v 2 – 3 dávkach – nezohľadňuje individuálne charakteristiky pacientov. Stupeň biotransformácie propranololu sa u jednotlivých pacientov výrazne líši, a preto sa pri predpisovaní rovnakej dávky lieku môžu koncentrácie od seba líšiť 10 – 20-krát. Je to spôsobené tým, že propranolol sa metabolizuje za účasti izoenzýmu cytochrómu B-450 CYP2D6, ktorý má genetický polymorfizmus. Celá populácia sa delí na pomalých, rýchlych a normálnych metabolizátorov. Mutácia v géne CYP2D6 môže viesť k absencii syntézy tohto enzýmu, syntéze defektného proteínu, ktorý nemá žiadnu aktivitu, alebo so zníženou aktivitou. Prevalencia pomalých metabolizátorov medzi rôznymi etnickými skupinami sa značne líši. Je známe, že v európskej populácii vrátane Rusov tvoria 5 – 10 %.

Klinický význam pomalého metabolizmu spočíva v zosilnení účinku propranololu predpisovaného v bežných terapeutických dávkach a oveľa častejšom a skoršom (v dôsledku zníženého klírensu) vzniku vedľajších účinkov, ako je hypotenzia, bradykardia, atrioventrikulárny blok a bronchospazmus.

Extenzívni metabolizéri CYP2D6 sú nositeľmi mutantnej alely, ktorá je duplikáciou génu CYP2D6.

U takýchto pacientov treba očakávať zníženie terapeutického účinku v dôsledku zrýchlenej biotransformácie a eliminácie lieku, preto sa im má propranolol predpisovať vo zvýšenej dávke 3 mg/kg alebo častejšie - 4-krát denne.

Avšak aj pri normálnej úrovni metabolizmu propranololu jeho dlhodobé užívanie vedie k zníženiu biotransformácie lieku, čo je sprevádzané predĺžením doby jeho polčasu eliminácie. Preto by sa mala znížiť frekvencia podávania lieku alebo dávka znížiť na 1/4-1/2 pôvodnej dávky. Preto by bolo vhodné pred predpísaním propranololu stanoviť počiatočnú aktivitu CYP2D6 u pacientov s infantilným hemangiómom, čo umožní identifikovať skupiny ľudí s pomalým, rýchlym a normálnym metabolizmom propranololu a zvoliť dávkovací režim vhodný pre daného pacienta s cieľom optimalizovať dávku propranololu a jeho terapeutický účinok. Zároveň, ak nie je možné stanoviť izoenzýmy cytochrómu P450, liečba propranololom sa môže začať počiatočnou dávkou 1 mg/kg s frekvenciou podávania 2-krát denne a pri absencii významnej zmeny srdcovej frekvencie, krvného tlaku alebo iných vedľajších účinkov sa môže zvýšiť na odporúčanú úroveň 2 mg/kg 3-krát denne.

Berúc do úvahy vyššie uvedené, autori navrhujú nasledujúcu taktiku monitorovania pacientov, ktorým je predpísaný propranolol.

Počas prvých 6 hodín po podaní propranololu sa každú hodinu monitoruje krvný tlak a pulz. Ak sa neprejavia žiadne vedľajšie účinky, dieťa sa prepustí do domácej liečby a po 10 dňoch sa vyšetrí, potom raz mesačne - na posúdenie znášanlivosti lieku. Súčasne sa meria krvný tlak a pulz, hmotnosť (na úpravu dávky). Ak je to možné, na 60. deň liečby sa vykoná ultrazvukové meranie nádoru. Pri každej návšteve sa nádor odfotografuje. Na meranie nádoru sa môže použiť aj bežný krajčírsky meter.

Klinické štúdie použitia propranololu na liečbu infantilného hemangiómu sa uskutočnili v Ruskej detskej klinickej nemocnici (Moskva).

Cieľom štúdie je určiť indikácie, vyvinúť liečebné režimy, monitorovať farmakoterapiu a kritériá účinnosti pri liečbe infantilného hemangiómu blokátormi angiogenézy.

Boli vybraní pacienti s infantilným hemangiómom v proliferatívnom štádiu (45 pacientov od 2 mesiacov do 1,5 roka). Do štúdie neboli zaradení pacienti s kontraindikáciami na podávanie betablokátorov.

Všetkým pacientom zaradeným do štúdie bol predpísaný propranolol počas 6 mesiacov. Počiatočná dávka bola 1 mg/kg/deň. V prípade miernej regresie nádoru bola dávka zvýšená na 3 mg/kg/deň alebo bol dodatočne predpísaný prednizolón a u pacientov starších ako 1 rok bola vykonaná endovaskulárna oklúzia.

Pred liečbou sa vykonal podrobný popis lokálneho stavu a fotografia. Po predpísaní terapie sa lokálny stav hodnotil denne počas 7 dní a potom raz mesačne.

Na zistenie bezpečnosti terapie pacienti pred predpísaním liečby podstúpili elektrokardiografiu s vyhodnotením srdcovej frekvencie a atrioventrikulárneho vedenia. Počas prvých 7 dní sa srdcová frekvencia merala denne a na siedmy deň sa vykonávala elektrokardiografia (potom mesačne). U pacientov starších ako 10 rokov sa monitoroval aj krvný tlak a hodnotila sa funkcia vonkajšieho dýchania.

V prípade bradykardie, atrioventrikulárnych blokov II. – III. stupňa, arteriálnej hypotenzie a bronchoobštrukcie sa liečba ukončila.

Výsledky boli hodnotené zastavením rastu a zmenšením veľkosti hemangiómu, znížením jeho hustoty a jasu farby, ako aj hojením trofických porúch na povrchu nádoru a absenciou negatívnej klinickej dynamiky.

Šesťmesačná liečba bola ukončená u 10 pacientov, u 6 pacientov bola liečba prerušená kvôli vedľajším účinkom a u 29 pacientov liečba pokračuje. U všetkých, ktorí liečbu ukončili, došlo k úplnej regresii hemangiómu, ale traja pacienti potrebovali zvýšenie dávky propranololu a jeden pacient podstúpil endovaskulárnu oklúziu. U tých, ktorí pokračovali v liečbe, sú hemangiómy v rôznych štádiách regresie, ale rýchlosť regresie sa líši. U 11 pacientov je nedostatočná, čo si vyžiadalo úpravu liečby: zvýšenie dávky propranololu (10 pacientov), pridanie ďalších liečebných metód vrátane podávania kortikosteroidov (3 pacienti) a endovaskulárnej oklúzie (5 pacientov).

Naše štúdie ukazujú, že propranolol je dostatočne účinný a bezpečný na liečbu infantilného hemangiómu a môže sa použiť ako liek prvej voľby. Výrazný terapeutický účinok propranololu na rast hemangiómu môže byť spôsobený tromi molekulárnymi mechanizmami: vazokonstrikciou, inhibíciou angiogenézy a indukciou apoptózy. Všetky tieto mechanizmy môžu byť zapojené do všetkých štádií liečby: skorého (zmena farby povrchu hemangiómu), stredného (zastavenie rastu hemangiómu) a neskorého (regresia nádoru). Apoptóza nie vždy vedie k úplnej regresii hemangiómu a jeho rast sa môže obnoviť po ukončení liečby propranololom. Liečba by mala pokračovať až do ukončenia proliferatívnej fázy hemangiómu. Na vývoj optimálneho dávkovacieho protokolu pre každého pacienta sú potrebné ďalšie štúdie.

Prof. Ju. A. Poljajev, Prof. S. S. Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nové možnosti liečby infantilných hemangiómov propranololom // Praktická medicína. 8 (64) december 2012 / Zväzok 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]