Onkogénne vírusy (onkovírusy)

Aby sme vysvetlili povahu rakoviny, navrhli sme dve dominantné teórie - mutantné a vírusové. V súlade s prvou rakovinou je výsledkom postupných mutácií mnohých génov v jednej bunke, tj je založená na zmenách, ktoré sa vyskytujú na úrovni génu. Táto teória bola dokončená v roku 1974 F. Burnettom: nádor rakoviny je monoklonálny z jednej originálnej somatickej bunky, pričom mutácie sú spôsobené chemickými, fyzikálnymi činidlami a vírusmi, ktoré poškodzujú DNA. V populácii takýchto mutantných buniek akumulácia ďalších mutácií zvyšuje kapacitu buniek na neobmedzenú reprodukciu. Akumulácia mutácií však vyžaduje určitý čas, preto sa rakovina postupne rozvíja a pravdepodobnosť výskytu ochorenia závisí od veku.

Vírusová genetická teória rakoviny bola jasne formulovaná ruským vedcom LA Zilberom: rakovina spôsobuje onkogénne vírusy, integruje sa do chromozómu bunky a vytvára fenotyp rakoviny. Úplné uznanie vírusovej genetickej teórie po určitú dobu, aby skutočnosť, že mnoho onkogénnych vírusov RNA genóm, takže nebolo jasné, ako je integrovaná do chromozómu bunky. Akonáhle sú tieto vírusy boli objavené reverznej transkriptázy schopné reprodukovať z viriónu RNA-DNA provírusov, táto prekážka zmizla a vírusové genetické teória bola uznaná spolu s mutáciou.

Rozhodujúcim spôsobom prispieva k pochopeniu povahy rakoviny urobil objav v zložení onkogénne vírusy malignít génu - onkogén a jeho predchodca, prítomný v ľudských bunkách, cicavcov a vtákov - preto-onkogénu.

Proto-onkogény sú rodina génov, ktoré vykonávajú vitálne funkcie v normálnej bunke. Sú potrebné na reguláciu rastu a reprodukcie. Produkty proto-onkogénov sú rôzne proteínové kinázy, ktoré vykonávajú fosforyláciu bunkových signalizačných proteínov, rovnako ako transkripčné faktory. Posledne menované sú proteíny - produkty proto-onkogénov c-myc, c-fos, c-jun, c-myh a bunky supresorových génov.

Existujú dva typy onkovírusov:

• Vírusy obsahujúce onkogén (jeden + vírusy).
• Vírusy, ktoré neobsahujú onkogén (vírusy jeden).
• Jeden + vírusy môžu stratiť onkogén, ale to neruší ich normálne fungovanie. Inými slovami, samotný onkogén nie je vírusom potrebný.

Hlavný rozdiel medzi vírusmi a jeden + jeden "je nasledovné :. + Jeden vírus, prenikajúce do bunky, bez toho, aby jeho transformáciu do rakoviny, alebo je len veľmi zriedka jeden z vírusu", spadajúcich do bunkového jadra, premeniť ho na rakovinu.

V dôsledku toho je premena normálne bunky do nádoru, je vzhľadom k tomu, že onkogén je zavedenie do chromozómu bunky, to prepožičiava novú kvalitu, ktorá umožňuje, aby nekontrolovane replikovať v tele za vzniku klonu rakovinových buniek. Mechanizmus transformácie normálne bunky do rakoviny podobá transdukčných baktérie, v ktorých mierny FAG integrované do chromozómu baktérie, prepožičiava im s novými vlastnosťami. To je ešte pravdepodobnejšie, že onkogénne vírusy správajú ako transpozóny: môžu byť integrované do chromozómu, aby ju presunúť z jedného miesta na druhé, alebo presunúť z jedného chromozómu do druhého. Podstatou otázky je toto: ako protoonkogenu stáva onkogén, keď to ovplyvňuje sa s vírusom? Predovšetkým treba upozorniť na dôležitú skutočnosť, že vírus vzhľadom k vysokej rýchlosti promotorov reprodukčných pracovať s oveľa väčšiu aktivitu ako promotorov v eukaryotických bunkách. Z tohto dôvodu, keď sa "VÍRUS integrovaná do chromozómu bunky susediacej s jedným z protoonkogeny, sa uvádza, jeho práca tento génový promótor. Vychádzajúce z chromozómu, vírusovej genómovej útržky jej preto-onkogén, druhý sa stáva súčasťou vírusového genómu a je transformovaný na onkogén, a vírus jedného. - v jednom + VÍRUS integrovaný do chromozómu inej bunky, čo má ONC "VÍRUS súčasne prenášajú ju onkogén a to so všetkými dôsledkami. Jedná sa o najbežnejší onkogénne mechanizmus vzniku (+) - jedna vírusy a začiatok transformácie normálne bunky do nádoru. Iné mechanizmy sú možné na premenu proto-onkogénu na onkogén:

• translokáciu protoonkogénu, v dôsledku čoho je protoonkogén priľahlý k silnému vírusovému promótoru, ktorý ho podlieha kontrole;
• zosilnenie proto-onkogénu, v dôsledku čoho sa zvyšuje počet kópií, ako aj množstvo syntetizovaného produktu;
• konverzia proto-onkogénu na onkogén je spôsobená mutáciami spôsobenými fyzikálnymi a chemickými mutagénmi.

Preto hlavné dôvody premeny proto-onkogénu na onkogén sú nasledovné:

• Zahrnutie proto-onkogénu do genómu vírusu a jeho konverzia na jeden + vírus.
• Vstup proto-onkogénu pod kontrolu silného promótora buď ako dôsledok integrácie vírusu, alebo v dôsledku translokácie génového bloku v chromozóme.
• Bodové mutácie v protoonkogéne.

Amplifikácia protoonkogénov. Dôsledky všetkých týchto udalostí môžu byť:

• zmena v špecifickosti alebo aktivite onkogénového proteínového produktu, najmä preto, že veľmi často je zahrnutie protoonkogénu do genómu vírusu sprevádzané protoonkogénnymi mutáciami;
• strata bunkovej a časovej regulácie tohto produktu;
• zvýšenie množstva proteínového produktu syntetizovaného onkogénu.

Produkty na onkogén sú tiež proteínové kinázy a transkripčné faktory, takže poruchy aktivity a špecifickosti proteínkináz sa považujú za počiatočné spúšťače na transformáciu normálnej bunky do nádorovej bunky. Keďže skupina proto-onkogénov pozostáva z 20 až 30 génov, rodina onkogénov zrejme neobsahuje viac ako tri tucty variantov.

Zhoubnosť takýchto buniek však závisí nielen od mutácií proto-onkogénov, ale aj od zmien v účinku na gény z genetického prostredia ako celku, charakteristického pre normálnu bunku. Toto je moderná génová teória rakoviny.

Primárnym dôvodom pre transformáciu normálnej bunky na malígnu je teda mutácia proto-onkogénu alebo jeho vstup do kontroly silného vírusového promótora. Rôzne vonkajšie faktory indukujúce tvorbu nádorov (chemické látky, ionizujúce žiarenie, UV žiarenie, vírusy atď.). Pôsobiť na rovnaký cieľ - protoonkogén. Nachádzajú sa v chromozómoch buniek každého jednotlivca. Pod vplyvom týchto faktorov je zahrnutý jeden alebo ďalší genetický mechanizmus, ktorý vedie k zmene funkcie protoonkogénu, a to naopak spôsobuje degeneráciu normálnej bunky do zhubného.

Rakovinová bunka nesie vírusové vírusové proteíny alebo svoje vlastné pozmenené proteíny. Je rozpoznaný T-cytotoxickými lymfocytmi a je zničený za účasti iných mechanizmov imunitného systému. Ďalej rakovinové bunky cytotoxických T-lymfocytov sú rozpoznané a zničené inými zabíjač: NK, Pit-buniek, B-killer a K buniek, ktoré majú cytotoxická aktivita je závislá od protilátky. Ako K-bunky môžu fungovať polymorfonukleárne leukocyty; makrofágy; monocyty; krvné doštičky; mononukleárne bunky lymfatického tkaniva bez markerov T- a B-lymfocytov; T-lymfocyty, ktoré majú Fc-receptory pre IgM.

Protinádorový účinok má interferóny a niektoré ďalšie biologicky účinné zlúčeniny tvorené imunokompetentnými bunkami. Najmä rakovinové bunky sú rozpoznávané a zničené množstvom cytokínov, najmä takými ako faktor nekrózy nádorov a lymfotoxín. Sú to príbuzné proteíny so širokým rozsahom biologickej aktivity. Faktor nekrózy nádorov (TNF) je jedným z hlavných mediátorov zápalových a imunitných reakcií organizmu. Je syntetizovaný rôznymi bunkami imunitného systému, hlavne makrofágov, T-lymfocytov a Kupfferových buniek pečene. TNOa objavili v roku 1975 E. Karswell a jeho spolupracovníci; je to polypeptid s hmotnosťou 17 kD. Má komplexný pleiotropný účinok: indukuje expresiu molekúl MHC triedy II v imunokompetentných bunkách; stimuluje produkciu interleukínov IL-1 a IL-6, prostaglandínu PGE2 (slúži ako negatívny regulátor mechanizmu sekrécie TNF); Pôsobí chemotaktickú aktivitu proti zrelých T-lymfocytov, apod Najdôležitejšie fyziologická rola TNF - .. Modulácia rastu buniek v organizme (rastovo regulačné a tsitodifferentsiruyuschaya funkcie). Okrem toho selektívne inhibuje rast malígnych buniek a spôsobuje ich lýzu. Predpokladá sa, že aktivita modulácie rastu TNF sa môže použiť v opačnom smere, a to stimulovať rast normálnych a potlačiť rast malígnych buniek.

Lymfotoxín alebo TNF-beta, - .. M m proteín s asi 80 kDa a je syntetizovaný niektorými subpopulácie T-lymfocytov, má tiež schopnosť lyžovať cieľové bunky nesúce cudzie antigény. Schopnosť aktivovať funkciu NK-buniek, k bunky, makrofágy, neutrofily majú iné peptidy, najmä peptidy, ktoré sú fragmenty molekúl IgG, napr taftein (cytophilous polypeptidu izolovaného z domény CH2), Fab fragmenty, Fc atď Iba vďaka neustálej interakcii všetkých imunokompetentných systémov sa poskytuje protinádorová imunita.

Väčšina ľudí nemajú rakovinu, a to preto, že nemajú mutantný rakovinové bunky, tak, že táto, ktorý vznikol včas sú rozpoznané a zničené cytotoxickými T-lymfocyty a iné časti imunitného systému skôr, než je doba, čím sa získa malígny semeno. U takýchto ľudí protinádorová imunita funguje spoľahlivo. Naproti tomu u pacientov s rakovinou, mutantný bunky nie sú detekované v čase alebo nie sú zničené imunitným systémom, a voľne a nekontrolovateľne množiť. V dôsledku toho je rakovina dôsledkom imunodeficiencie. Aká je súvislosť imunity teda utrpenie - je nutné zistiť, na aké účinnejšie spôsoby boja proti tejto chorobe. V tomto ohľade je veľká pozornosť venovaná vývoju rakoviny Biotherapy spôsoby na báze komplexného a dôsledného použitia modulátory biologickej a imunologickej reaktivity, tj. E. Chemikálie syntetizované imunokompetentných buniek, ktoré sú schopné modifikovať interakciu medzi reakčným telesá s nádorovými bunkami a poskytujú protinádorovú imunitu. Pri takýchto modifikátora sa umožní imunologická reaktivita ovplyvňovať všeobecne na imunitný systém, a selektívne v jeho jednotlivých mechanizmov, vrátane ovládania faktory formácie aktiváciu, proliferáciu, diferenciáciu, syntéza interleukíny, nádorový nekrotický faktor, lymfotoxín, interferóny a T. N , na odstránenie stavu imunodeficiencie v rakovine a na zlepšenie účinnosti jej liečby. Už vytvrdnutí ľudského myelómu za použitia lymfokinových aktivované zabíjačské bunky, a interleukín-2. V experimentálnej a klinickej imunoterapii rakoviny boli uvedené nasledujúce trendy.

• Zavedenie aktivovaných buniek imunitného systému do nádorových tkanív.
• Použitie lymfatických a / alebo monokínov.
• Použitie imunomodulátorov bakteriálneho pôvodu (najúčinnejších LPS a peptidoglykánových derivátov) a produktov indukovaných týmito, najmä TNF.
• Použitie protinádorových protilátok vrátane monoklonálnych protilátok.
• Kombinované použitie rôznych smerov, napríklad prvý a druhý.

Vyhliadky na použitie modulátorov imunologickej reaktivity pre biologickú liečbu rakoviny sú neobvykle široké.

[1], [2], [3], [4], [5],