Parkinsonova choroba: liečba

Parkinsonova choroba sa môže liečiť nahradením alebo nahradením nedostatku dopamínu v mozgu. V počiatočnom štádiu s pravidelným užívaním agonistov dopamínového receptora alebo levodopy dopamínového prekurzora (L-DOPA) je možné úplné odstránenie symptómov.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomatická liečba Parkinsonovej choroby

V súčasnosti sa na liečbu Parkinsonovej choroby používajú ako štandardné levodopové prípravky, tak lieky s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa líšia rýchlosťou rozpúšťania v žalúdku. Otvorenie ventilu vrátnika otvorí cestu pre vstup drogy do tenkého čreva, v ktorom dochádza k jeho absorpcii. Absorpcia levodopy do krvi poskytuje špeciálny transportný systém pre neutrálne a aromatické aminokyseliny. V tomto ohľade potraviny bohaté na bielkoviny môžu ťažko absorbovať levodopu z čreva. Krvno-mozgová bariéra levodopy je tiež prekonaná špeciálnym dopravným systémom. Tak neutrálne aminokyseliny nielen v tenkom čreve, ale aj v krvi spomaľujú akumuláciu levodopy v mozgu.

V ranom štádiu Parkinsonovej choroby terapeutickej odpovede na levodopu závisí len málo na rýchlosti príchodu levodopy do mozgu ako dopamín, vytvoreného z predtým prijatých levodopou, sa hromadí v prežívajúcich dopaminergných terminálov a pridelené podľa potreby. V neskoršej fáze pacientov rozvojových kolísanie (fluktuácie) na začiatku tohto akčného dávok zlepšuje stav pacientov a na konci jeho platnosti symptómov opäť zvýši (fenomén "konca vyčerpanie účinku dávky"). Zmena účinku levodopy v neskoršom štádiu sa zdá byť spojená s progresívnou stratou presynaptických dopaminergných koncov. V ranom štádiu Parkinsonovej choroby dopaminergným zostávajúcich zakončení dosť pravdepodobne akumulovať potrebné množstvo dopamínu a prideľovať, aby vyhovovali potrebám neurónov. Po progresii ochorenia dopamínergické zakončenia sú príliš malé a nie sú schopné zabezpečiť akumuláciu dopamínu. Klinický účinok preto odráža iba okamžitý účinok levodopy. Fenomén "konca vyčerpanie účinku dávky" je charakterizovaná znížením doby trvania účinku v jednej dávke, v dôsledku účinku predchádzajúcej dávky nie je uložená až do štartu ďalšej dávky. Postupom času prechody z relatívne prosperujúceho štátu do stavu nehybnosti sú čoraz náhlejšie a náhle (fenomén "on-off"). Ako choroba postupuje synaptickej hladiny dopamínu, je stále viac závislé na momentálnych úrovniach levodopy v mozgu, a tým aj úroveň levodopy v krvi a amino oscilácií. Tak dôjde k poškodeniu ( "off") proti nedostatočnej koncentrácii lieku v krvi a zlepšenie ( "On") - na pozadí adekvátnu alebo nadmerné krvnú hladinu liečiva. V dôsledku toho dochádza k výraznejším výkyvom. Vývoj dyskinéz udáva relatívnu dávku levodopy, ktoré môžu vzniknúť v dôsledku skutočnosti, že malý počet prežívajúcich zakončenia nemôže vyrovnať s úlohou odstrániť nadmerné množstvo dopamínu zo synaptickej štrbiny. Role môžu tiež hrať zvýšenú citlivosť postsynaptických receptorov pre dopamín a zmeny vo funkčnom stave postsynaptických striatálnych neurónov.

Liečba levodopou zvyšuje biologickú dostupnosť dopamínu v mozgu. Pretože dopamín je metabolizovaný MAO, môže to byť sprevádzané zvýšenou tvorbou voľných radikálov. Niektorí naznačujú, že voľné radikály môžu urýchliť progresiu ochorenia, avšak neexistuje žiadne klinické potvrdenie tohto javu. Niektorí odborníci sa domnievajú, že čas vymenovania levodopy by sa mal odložiť na maximálnu možnú dobu, aby sa minimalizoval možný škodlivý účinok voľných radikálov. Zatiaľ čo iní odporúčajú, naopak, injekciu levodopy tak rýchlo, ako je to len možné, na zníženie zdravotného postihnutia a úmrtnosti. V súčasnosti sa uskutočňujú perspektívne kontrolované skúšky na vyriešenie tejto otázky.

Receptory dopamínu D1 a D2 hrajú kľúčovú úlohu pri Parkinsonovej chorobe. Dosiahnutie optimálneho antiparkinsonického účinku očividne vyžaduje súčasnú stimuláciu oboch typov receptorov. Avšak väčšina v súčasnosti používaných agonistov dopamínového receptora - bromokriptín, pergolid, ropinirol, pramipexol - pôsobí primárne na receptory D1. Hoci všetky tieto lieky môžu byť účinné v monoterapii v počiatočných štádiách Parkinsonovej choroby, podľa niektorých zdrojov je na dosiahnutie maximálneho účinku potrebná aj určitá stimulácia D1 receptorov.

Kým agonisti dopamínu D-receptor zvyšuje dyskinézy v prípadoch, kde sa vyvinuli pod vplyvom levodopy, u pacientov iba pri agonistami dopamínu, dyskinéza neboli hlásené na rozvoj alebo fenomén "on-off". Či je stimulácia D1-receptorov potrebná na rozvoj dyskinéz, zostáva nejasná. Je možné, že u pacientov, ktorí tolerujú monoterapiu s agonistom receptora D2, ochorenie jednoducho ešte nedosiahlo štádium, v ktorom sa vyvinú dyskinézy. V rovnakej dobe, prospektívna kontrolovanej štúdie vykonané v posledných rokoch ukázali, že začatie liečby agonistami receptora dopamínu, a potom sa pripojí v prípade potreby liečivá levodopa, môže oneskoriť nástup výkyvov a dyskinézy.

Príležitostne pacienti strácajú svoju reakciu na levodopu. Mechanizmus vývoja rezistencie na levodopu zostáva nejasný, pretože levodopa môže byť konvertovaná na dopamín a mimo dopaminergných koncov. Častejšie sa liečba obmedzuje na závažné vedľajšie účinky levodopy.

Lieky, ktoré zvyšujú uvoľňovanie dopamínu, blokujú jeho spätné vychytávanie alebo jeho metabolizmus, môžu byť tiež užitočné pri Parkinsonovej chorobe. V niektorých prípadoch sa používajú aj amfetamíny. Ako pomocná terapia sú užitočné tricyklické antidepresíva. Inhibítory monoaminooxidázy B a katechol-O-metyltransferázy sa používajú na zvýšenie alebo predĺženie účinku levodopy, najmä v neskorom štádiu u pacientov s výkyvmi.

Expozícia iným systémom neurotransmiterov (excelentných nepredvídateľných) môže tiež mať účinok pri Parkinsonovej chorobe. Po mnoho rokov, muskarínové antagonistu boli primárny spôsob liečenia Parkinsonovej choroby a liečivá, ako sú triteksifenidil a benzotropin, boli najčastejšie používajú antiparkinsoník. Použitie týchto liekov je zvyčajne obmedzené na vedľajšie účinky (zmätenosť, suchosť v ústach, retencia moču), ktoré sú obzvlášť časté u starších pacientov.

Posilnenie GABAergního prenosu s benzodiazepíny môže byť užitočné u pacientov, ktorí trpia záchvatmi paniky na pozadí "vyčerpanie konci akcie dávok" alebo "off". V súčasnosti sa vyvíja ďalší prístup založený na použití antagonistov glutamátového receptora. Vzhľadom k tomu, glutamátu - neurotransmiter v kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh spôsoby, antagonisty receptorov glutamátu môžu znížiť niektoré z príznakov Parkinsonovej choroby, oslabenie hyperaktivitu týchto kruhoch. Z bežne používaných liečiv je schopnosť blokovať NMDA receptory amantadínom. Aj keď je použitie v počiatočnej fáze jeho účinnosť je obmedzená, ako ukazuje nedávne štúdie, že je schopná znížiť závažnosť dyskinéza u pacientov s neskorým štádiu Parkinsonovej choroby.

Preventívna liečba Parkinsonovej choroby

Preventívne (neuroprotektívne) terapia má za cieľ zastaviť alebo spomaliť ďalšej strate dopaminergných neurónov a ich zakončenia u pacientov s klinickým prejavom Parkinsonovej choroby alebo jeho predklinické fáze. Niekoľko klinických prístupov bolo experimentálne vyvinutých. Jeden z nich predpokladal blokádu MAO, pretože sa predpokladalo, že tento enzým dokáže premeniť exogénne zlúčeniny na toxické metabolity. Iný prístup bol zameraný na zníženie obsahu voľných radikálov v mozgu, tretí prístup spočíval v obmedzení potenciálnej excitotoxicity indukovanej glutamátom blokovaním NMDA receptorov. Testy Selegilín, selektívny inhibítor MAO typu B a alfa-tokoferol, antioxidačných činidiel, neutralizuje voľné radikály, ktoré neboli potvrdené ich schopnosť spomaliť progresiu ochorenia. V súčasnosti sa testujú iné antioxidanty, pretože vitamín E dostatočne nepreniká do mozgu.

Spomalenie straty dopaminergických terminálov pomocou preventívnej terapii umožňuje významné predĺženie času, po ktorý pacient dobre reaguje na symptomatickú liečbu. V posledných rokoch, za použitia metódy funkčné zobrazovanie mozgu (PET, SPECT) ukázali, že u pacientov, ktorí agonistov dopamínového receptora (napríklad ropinirol alebo pramipexol), rýchlosť straty dopaminergných terminálov markerov v striate nižšie ako počas liečby levodopou, ale ďalšie štúdie sú vyžadované potvrdzujú tento záver a určujú jeho klinický význam.