Produkcia žlče

Pečeň vylučuje približne 500 až 600 ml žlče za deň. Žlč izoosmotichna plazma a pozostáva prevažne z vody, elektrolytov, soli žlčových kyselín, fosfolipidy (hlavne lecitín), cholesterol, bilirubín a ďalšie endogénne alebo exogénne zložky, ako sú napríklad proteíny, ktoré regulujú funkciu gastrointestinálneho traktu, drog alebo ich metabolitov. Bilirubín je produkt rozkladu hemových zložiek pri deštrukcii hemoglobínu. Tvorba žlčových solí, žlčových kyselín, inak známe, že spôsobuje vylučovanie ďalších prvkov žlče, najmä sodíka a vody. Funkcia žlčových solí zahŕňajú vylučovanie potenciálne toxických látok (napr, bilirubín, metabolity liekov) solubilizáciou tukov a vitamínov rozpustných v tukoch v čreve, ktoré uľahčujú ich absorpčné a aktivačný osmotickej vyprázdnenie.

Na syntézu a sekréciu žlče sú potrebné aktívne transportné mechanizmy, ako aj procesy, ako je endocytóza a pasívna difúzia. Žlčica sa tvorí v tubuloch medzi susednými hepatocytmi. Vylučovanie žlčových kyselín v tubuloch je štádium tvorby žlče, čo obmedzuje jej rýchlosť. Sekrécia a absorpcia sa vyskytujú aj v žlčových kanáloch.

V pečeni vstupuje žlčník z intrahepatálneho zberného systému do proximálneho alebo všeobecného hepatického kanálika. Približne 50% žlče vylučovanej mimo príjmu potravy zo spoločného pečeňového kanála vstupuje do žlčníka cez cystické potrubie; Zvyšných 50% sa zasiela priamo do bežného žlčového kanálika, ktorý vzniká fúziou bežných pečeňových a cystických kanálikov. Mimo jedlo sa malá časť žlče dostáva priamo z pečene. Žlčníkový žalúdok absorbuje až 90% vody z žlče, koncentruje ju a zhromažďuje ju.

Žlč pochádza z žlčníka do spoločného žlčovodu. Spoločný žlčovod je pripojený k pankreatického kanálika, tvoriaci Vaterskej papily, ktorý sa otvára do dvanástnika. Pred pripojením pankreatického vývodu so spoločným žlčovodu zužuje priemer, aby <0,6 cm zvierača Oddie obklopuje a slinivky brušnej a spoločné žlčové.; Okrem toho každý kanál má svoj vlastný zvierač. Žlč spravidla netečie retrográdne do pankreatického kanálika. Tieto zvierača sú veľmi citlivé na holitsistokininu a iné črevné hormóny (napr. Gastrínu aktivujúci peptid), rovnako ako zmeny v cholinergný tóne (napríklad, keď sú vystavené anticholinergiká).

V štandardnej jedlo žlčníka začína sťahovať a relaxáciu zvierača žlčových ciest v dôsledku pôsobenia hormónov vylučovaných črevom a stimuláciu cholinergných, ktorý podporuje asi 75% obsahu žlčníka do dvanástnika. A naopak, keď sa pôst stane, tón zvieračov stúpa, čo pomáha vyplniť žlčník. Žlčové soli sú slabo absorbované v pasívnej difúzii v proximálnej časti tenkého čreva; väčšina žlčových kyselín dosiahne vzdialený ileum, v ktorom je 90% aktívne absorbovaných do portálnej žilovej dráhy. Kedysi v pečeni sú žlčové kyseliny účinne extrahované a rýchlo modifikované (napríklad viazané voľné kyseliny) a vylučované späť do žlče. Žlčové soli sa cirkulujú pozdĺž enterohepatálneho kruhu 10-12 krát denne.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatómia žlčových ciest

Soli žlčových kyselín, konjugovaný bilirubín, cholesterol, fosfolipidy, proteíny, elektrolyty a voda sú vylučované hepatocytmi do žlčových kanálikov. Zariadenie na biliárnu sekréciu obsahuje transportné proteíny tubulárnej membrány, intracelulárne organely a štruktúry cytoskeletu. Husté kontakty medzi hepatocytmi oddeľujú lúmen tubulov od obehového systému pečene.

Rúrková membrána obsahuje transportné proteíny pre žlčové kyseliny, bilirubín, katióny a anióny. Microvilli rozšíri svoju oblasť. Organelles predstavujú Golgiho aparát a lysozómy. S vačky vykonáva prepravné proteíny (napr., IgA) od sínusového do trubicové membrány, syntetizovaný v dodacom bunka vozidiel pre proteíny, cholesterol, fosfolipidy a prípadne žlčových kyselín z mikrozómov do kanalikulární membrány.

Cytoplazma hepatocytov okolo tubulov v štruktúrach cytoskeletu: mikrotubuly, mikrovlákna a stredné vlákna.

Mikrotubuly sú vytvorené polymerizáciou tubulínu a tvorí sieť v bunkách, najmä v blízkosti bazolaterální membrány Golgiho aparátu a zúčastňuje sprostredkovaný receptorom vezikúl dopravy, či lipidov, sekrécie, a za určitých podmienok - a žlčových kyselín. Formovanie mikrotubulov je inhibovaná kolchicínu.

Pri konštrukcii mikrovlákien sa podieľali interakcie polymerizovaného (F) a voľného (G) aktínu. Mikrovlákna, ktoré sa sústreďujú okolo tubulárnej membrány, určujú kontraktilitu a pohyblivosť tubulov. Faloidín, ktorý zvyšuje polymerizáciu aktínu a cytochalazínu B, ktorý ho oslabuje, inhibuje pohyblivosť tubulov a spôsobuje cholestázu.

Medzičasové vlákna pozostávajú z cytokeratínu a tvoria sieť medzi plazmovými membránami, jadrom, intracelulárnymi organelmi a inými štruktúrami cytoskeletu. Pretrhnutie medziproduktov vedie k narušeniu intracelulárnych transportných procesov a k vymazaniu lumenu tubulov.

Voda a elektrolyty ovplyvňujú zloženie tubulárnej sekrécie, prenikajú cez tesné kontakty medzi hepatocytmi v dôsledku osmotického gradientu medzi lumenom tubulov a priestormi Disse (paracelulárny prúd). Neporušenosť tesných kontaktov závisí od prítomnosti proteínu ZO-1 s molekulovou hmotnosťou 225 kDa na vnútornom povrchu plazmatickej membrány. Roztrhnutie tesných kontaktov je sprevádzané prienikom rozpustených väčších molekúl do tubulov, čo vedie k strate osmotického gradientu a rozvoju cholestázy. V tomto prípade môže nastať regurgitácia žilovej žlče v sínusochách.

Žlčové kanály prúdia do kanálov, niekedy nazývaných cholangioly alebo kanály Goeringu. Ductual nachádzajú hlavne v oblasti portálových a prúdi do interlobulárnych žlčových ciest, z ktorých prvý nasledovaný žlčových konárov pečeňové tepny a žily a portál sa vyskytujú ako súčasť portálu trojíc. Interlobulárne kanály, ktoré sa zlúčia, vytvárajú septálne kanály, kým sa nevytvoria dva hlavné pečeňové kanály, pričom v oblasti lalokov pečene opustí pravý a ľavý lalok.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

vylučovanie žlče

Tvorba žlče sa vyskytuje za účasti mnohých prchavých transportných procesov. Jeho sekrécia je relatívne nezávislá od perfúzneho tlaku. Celkový žilový prúd u ľudí je približne 600 ml / deň. Hepatocyty poskytujú sekréciu dvoch frakcií žlče: závisia od žlčových kyselín ("225 ml / deň) a nezávisia od nich (" 225 ml / deň). Zvyšných 150 ml / deň sa vylučuje bunkami žlčových kanálikov.

Vylučovanie žlčových solí je najdôležitejším faktorom tvorby žlče (frakcia, ktorá závisí od žlčových kyselín). Voda sa pohybuje po osmoticky aktívnych soliach žlčových kyselín. Zmena osmotickej aktivity môže regulovať tok vody do žlče. Existuje jasná korelácia medzi vylučovaním žlčových solí a žlčovým prúdom.

Existencia žlčovej frakcie, ktorá nezávisí od žlčových kyselín, dokazuje možnosť vzniku žlče, ktorá neobsahuje žlčové soli. Preto je možné pokračovanie žlčového prúdu napriek absencii vylučovania žlčových solí; vylučovanie vody je spôsobené ďalšími osmoticky aktívnymi rozpustnými látkami, ako je glutatión a hydrogenuhličitany.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Bunkové mechanizmy sekrécie žlče

Hepatocyt je polárna sekrečná epiteliálna bunka, ktorá má bazolaterálnu (sínusovú a bočnú) a apikálnu (tubulárnu) membránu.

Tvorba žlče zahŕňa zachytenie žlčových kyselín a ďalších organických a anorganických iónov, ich transport cez bazolaterálnu (sínusovú) membránu, cytoplazmu a tubulárnu membránu. Tento proces sprevádza osmotická filtrácia vody obsiahnutej v hepatocytoch a paracelulárnom priestore. Identifikácia a charakterizácia transportných proteínov sínusových a tubulárnych membrán je zložitá. Zvlášť ťažké je štúdium sekrečného aparátu trubičkami, ale doteraz vyvinuté a preukázal svoju spoľahlivosť v mnohých štúdiách postupu na prípravu dvojité hepatocytov v krátkotrvajícím kultúrou .. Klonovanie transportné proteíny umožňuje charakterizovať funkciu každého z nich samostatne.

Proces biliárnej tvorby závisí od prítomnosti určitých nosných proteínov v bazolaterálnych a tubulárnych membránach. Úloha hnacou silou sekrécie vykonáva Na ⁺, K ⁺ - ATPázu bazolaterálnej membrány a poskytuje chemický gradient a potenciálny rozdiel medzi hepatocytmi a okolitým priestorom. Na ⁺, K ⁺ - ATPáza vymieňa tri intracelulárne sodné ióny pre dva extracelulárne draselné ióny, pričom zachováva gradient koncentrácie sodíka (vysoký zvonku, nízky vnútorný priestor) a draslík (nízky vonkajší, vysoký vnútrajšok). V dôsledku toho má obsah buniek záporný náboj (-35 mV) v porovnaní s extracelulárnym priestorom, čo uľahčuje zachytenie pozitívne nabitých iónov a vylučovanie negatívne nabitých iónov. Na ⁺, K ⁺ -ATPáza sa nenachádza v tubulárnej membráne. Fluidita membrán môže ovplyvniť aktivitu enzýmu.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Zachyťte na povrchu sínusovej membrány

Bazolaterálna (sínusová) membrána má rôzne transportné systémy na zachytávanie organických aniónov, ktorých substrátová špecificita čiastočne koinciduje. Charakteristiky nosičových proteínov boli predtým uvedené na základe štúdie živočíšnych buniek. Nedávne klonovanie ľudských transportných proteínov umožnilo lepšie charakterizovať ich funkciu. Transportný proteín pre organické anióny (organický anion transportujúci proteín (OATP)) je nezávislý na sodíku, prenáša molekuly mnohých zlúčenín vrátane žlčových kyselín, bromsulfaleínu a pravdepodobne bilirubínu. Predpokladá sa, že transport bilirubínu na hepatocyt je tiež uskutočňovaný inými nosičmi. Zachytenie žlčových kyselín konjugovaných s taurínom (alebo glycínom) sa uskutočňuje proteínom proteínom kotransportujúcim proteínom sodným / žlčou kyselinou (NTCP).

Pri prenose iónov cez bazolaterálnu membránu sa použil proteín, výmena Na ⁺ / H ⁺ a úprava pH vnútri bunky. Táto funkcia sa tiež vykonáva pomocou kotransportového proteínu pre Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Na povrchu bazolaterálnej membrány je tiež zachytávanie sulfátov, neesterifikovaných mastných kyselín, organických katiónov.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracelulárna doprava

Preprava žlčových kyselín v hepatocytoch sa uskutočňuje pomocou cytosolických proteínov, medzi ktoré patrí hlavná úloha: Za-hydroxysteroid dehydrogenázu. Glutathion-S-transferáza a proteíny viažuce mastné kyseliny sú menej dôležité. Pri prenose žlčových kyselín sú zahrnuté endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Vezikulárny transport je zrejme zahrnutý iba s významným vstupom žlčových kyselín do bunky (v koncentráciách presahujúcich fyziologické).

Transport proteínov a ligandov v kvapalnej fáze, ako sú IgA a lipoproteíny s nízkou hustotou, sa uskutočňuje prostredníctvom vezikulárnej transcytózy. Čas prenosu z bazolaterálneho na tubulárnu membránu je približne 10 minút. Tento mechanizmus je zodpovedný len za malú časť celkového žlčového prúdu a závisí od stavu mikrotubulov.

Tubulárna sekrécia

Trubicovitý membrána je špecializovaný hepatocytov plazmatické membrány časť obsahuje transportné proteíny (najmä ATP-dependentný) zodpovedné za prenos molekúl v žlči proti koncentračnému gradientu. Trubicovitý membrána lokalizovaná a enzýmy, ako je alkalická fosfatáza, GGT. Prenos glukuronidy a glutatión-S-konjugátov (napr., Bilirubín diglukuronidu) sa uskutočňuje za použitia rúrkové multispecifické transportný proteín pre organických aniónov (sapalicular multispecifické organických aniónov transportných - cMOAT), transportu žlčových kyselín - tubulárna transportný proteín pre žlčové kyseliny (kanálikový žlčové kyseliny transportér - Matchmaker), ktorého funkcia je čiastočne riadená negatívny intracelulárnu potenciál. Žlč prúdu, nezávisle na žlčových kyselín, je stanovené, zrejme transport glu-tationa a tubulárnej sekréciu bikarbonátu, prípadne sa zapojením proteínu, výmeny Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Dôležitá úloha pri preprave látok cez tubulárnu membránu patrí do dvoch enzýmov rodiny P-glykoproteínov; oba enzýmy sú ATP-dependentné. Rezistencia voči viacerým liekom proteín 1 (rezistencia voči viacerým liekom proteín 1 - MDR1) nesie organické katióny, a tiež vykonáva odstraňovanie cytotoxických liekov z nádorových buniek, čo spôsobuje ich odolnosť voči chemoterapii (odtiaľ názov proteínu). Endogénny substrát MDR1 nie je známy. MDR3 toleruje fosfolipidy a pôsobí ako flipáza pre fosfatidylcholín. Funkcia MDR3 a jeho význam pre sekréciu fosfolipidov na žlčové vysvetlené v pokusoch na myšiach zbavených mdr2-P-glykoproteín (ľudský analóg MDR3). V neprítomnosti fosfolipidov vo žlči, žlčové kyseliny spôsobujú poškodenie biliárneho epitelu, zápal duktuly a peridokulárnu fibrózu.

Voda a anorganické ióny (najmä sodík) sa vylučujú do žlčových kapilár pozdĺž osmotického gradientu cez difúziu cez záporne nabité polopriepustné tesné kontakty.

Sekrécia žlče je regulovaná mnohými hormónmi a sekundárnymi poslami vrátane cAMP a proteínovej kinázy C. Zvýšenie intracelulárnej koncentrácie vápnika inhibuje sekréciu žlče. Prechod žlče pozdĺž tubulov je spôsobený mikrofilamentmi, ktoré poskytujú pohyblivosť a kontrakciu tubulov.

Dulárna sekrécia

Epitelové bunky distálnych kanálov vytvárajú tajomstvo obohatené o bikarbonát, ktoré modifikuje zloženie tubulárnej žlče (takzvaný duktustický prúd, žlč). V procese sekrécie indukuje produkciu cAMP, niektoré membránové transportné proteíny, vrátane proteínov, výmena Cl ^- / HCO ₃ ^- a transmembránovej vodivosť regulátora pri cystickej fibróze - membrána kanál pre Cl ^-, nastavenie cAMP. Duktálna sekrécia je stimulovaná sekretínom.

Predpokladá sa, že kyselina ursodeoxycholínová aktívne vstrebáva vodičových bunky vymeniť za hydrouhličitanu sa recykluje v pečeni a následne znova vylučované do žlče ( "holegepatichesky skrat"). Možno to vysvetľuje choleretický účinok kyseliny ursodeoxycholovej sprevádzaný vysokou biliárnou sekréciou bikarbonátov v experimentálnej cirhóze.

Tlak v žlčových kanáloch, pri ktorom dochádza k sekrécii žlče, normálne predstavuje 15 až 25 cm vody. Art. Zvýšenie tlaku až na 35 cm vody. Art. Vedie k potlačeniu sekrécie žlče, k rozvoju žltačky. Sekrécia bilirubínu a žlčových kyselín sa môže úplne zastaviť, zatiaľ čo žlč je bezfarebný (biela žlč) a pripomína sliznicu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],