Regulácia vylučovania hormónov semenníkmi

Dôležitá fyziologická úloha semenníkov vysvetľuje zložitosť usporiadania ich funkcií. Priamy vplyv na ne majú tri hormóny prednej hypofýzy: folikuly stimulujúci hormón, luteinizačný hormón a prolaktín. Ako už bolo uvedené, LH a FSH sú glykoproteíny pozostávajúce z 2 polypeptidových podjednotiek, pričom a-podjednotka v oboch hormónoch (a TSH) je rovnaká a biologická špecifickosť molekuly je určená beta-podjednotkou, ktorá získava aktivitu po zlúčení s alfa-podjednotkou akéhokoľvek živočíšneho druhu. Prolaktín obsahuje iba jeden polypeptidový reťazec. Syntéza a sekrécia luteinizačného hormónu a folikuly stimulujúceho hormónu sú zase riadené hypotalamickým faktorom - gonadotropín uvoľňujúcim hormónom (alebo luliberínom), čo je dekapeptid a je produkovaný jadrami hypotalamu v portálnych cievach hypofýzy. Existujú dôkazy o zapojení monoaminergných systémov a prostaglandínov (séria E) do regulácie produkcie luliberínu.

Väzbou na špecifické receptory na povrchu buniek hypofýzy luliberín aktivuje adenylátcyklázu. Za účasti iónov vápnika to vedie k zvýšeniu obsahu cAMP v bunke. Stále nie je jasné, či je pulzujúci charakter sekrécie luteinizačného hormónu hypofýzy spôsobený vplyvmi hypotalamu.

LH-uvoľňujúci hormón stimuluje sekréciu luteinizačného hormónu aj folikuly stimulujúceho hormónu. Ich pomer závisí od podmienok, za ktorých hypofýza tieto hormóny vylučuje. Na jednej strane teda intravenózna injekcia LH-uvoľňujúceho hormónu vedie k významnému zvýšeniu hladiny luteinizačného hormónu v krvi, ale nie folikuly stimulujúceho hormónu. Na druhej strane, dlhodobá infúzia uvoľňujúceho hormónu je sprevádzaná zvýšením obsahu oboch gonadotropínov v krvi. Zdá sa, že účinok LH-uvoľňujúceho hormónu na hypofýzu je modulovaný ďalšími faktormi, vrátane pohlavných steroidov. LH-uvoľňujúci hormón primárne riadi citlivosť hypofýzy na takéto modelovacie účinky a je nevyhnutný nielen na stimuláciu sekrécie gonadotropínov, ale aj na jej udržanie na relatívne nízkej (bazálnej) úrovni. Sekrécia prolaktínu, ako je uvedené vyššie, je regulovaná inými mechanizmami. Okrem stimulačného účinku TRH pociťujú hypofyzárne laktotropy aj inhibičný účinok hypotalamického dopamínu, ktorý súčasne aktivuje sekréciu gonadotropínov. Serotonín však zvyšuje produkciu prolaktínu.

Luteinizačný hormón stimuluje syntézu a sekréciu pohlavných steroidov Leydigovými bunkami, ako aj diferenciáciu a dozrievanie týchto buniek. Folikulostimulačný hormón pravdepodobne zvyšuje ich reaktivitu na luteinizačný hormón indukciou výskytu LH receptorov na bunkovej membráne. Hoci sa folikulostimulačný hormón tradične považuje za hormón, ktorý reguluje spermatogenézu, bez interakcie s inými regulátormi tento proces neiniciuje ani neudržiava, čo si vyžaduje kombinovaný účinok folikulostimulujúceho hormónu, luteinizačného hormónu a testosterónu. Luteinizačný hormón a folikulostimulačný hormón interagujú so špecifickými receptormi na membráne Leydigových a Sertoliho buniek a aktiváciou adenylátcyklázy zvyšujú obsah cAMP v bunkách, čo aktivuje fosforyláciu rôznych bunkových proteínov. Účinky prolaktínu v semenníkoch sú menej preskúmané. Jeho vysoké koncentrácie spomaľujú spermatogenézu a steroidogenézu, hoci je možné, že v normálnych množstvách je tento hormón nevyhnutný pre spermatogenézu.

Spätné väzby, ktoré sa uzatvárajú na rôznych úrovniach, majú tiež veľký význam pri regulácii funkcií semenníkov. Testosterón teda inhibuje sekréciu OH. Zdá sa, že táto negatívna spätná väzba je sprostredkovaná iba voľným testosterónom a nie testosterónom viazaným v sére na globulín viažuci pohlavné hormóny. Mechanizmus inhibičného účinku testosterónu na sekréciu luteinizačného hormónu je pomerne zložitý. Môže zahŕňať aj intracelulárnu premenu testosterónu na DHT alebo estradiol. Je známe, že exogénny estradiol potláča sekréciu luteinizačného hormónu v oveľa menších dávkach ako testosterón alebo DHT. Keďže však exogénny DHT má tento účinok a nie je aromatizovaný, tento druhý proces zjavne nie je nevyhnutný pre prejavenie inhibičného účinku androgénov na sekréciu luteinizačného hormónu. Navyše, samotná povaha zmeny pulznej sekrécie luteinizačného hormónu pod vplyvom estradiolu na jednej strane a testosterónu a DHT na strane druhej je odlišná, čo môže naznačovať rozdiel v mechanizme účinku týchto steroidov.

Čo sa týka folikulostimulujúceho hormónu, veľké dávky androgénov sú schopné inhibovať sekréciu tohto hormónu hypofýzy, hoci fyziologické koncentrácie testosterónu a DHT tento účinok nemajú. Zároveň estrogény inhibujú sekréciu folikulostimulujúceho hormónu ešte intenzívnejšie ako luteinizačný hormón. V súčasnosti sa zistilo, že bunky semenovodu produkujú polypeptid s molekulovou hmotnosťou 15 000 – 30 000 daltonov, ktorý špecificky inhibuje sekréciu folikulostimulujúceho hormónu a mení citlivosť buniek hypofýzy vylučujúcich FSH na luliberín. Tento polypeptid, ktorého zdrojom sú zrejme Sertoliho bunky, sa nazýva inhibín.

Spätná väzba medzi semenníkmi a centrami regulujúcimi ich funkciu je uzavretá aj na úrovni hypotalamu. Tkanivo hypotalamu obsahuje receptory pre testosterón, DHT a estradiol, ktoré sa na tieto steroidy viažu s vysokou afinitou. Hypotalamus tiež obsahuje enzýmy (5a-reduktázu a aromatázu), ktoré premieňajú testosterón na DHT a estradiol. Existujú tiež dôkazy o krátkej spätnej väzbe medzi gonadotropínmi a hypotalamickými centrami, ktoré produkujú luliberín. Nemožno vylúčiť ani ultrakrátku spätnú väzbu v samotnom hypotalame, podľa ktorej luliberín inhibuje svoju vlastnú sekréciu. Všetky tieto spätné väzby môžu zahŕňať aktiváciu peptidáz, ktoré inaktivujú luliberín.

Pohlavné steroidy a gonadotropíny sú nevyhnutné pre normálnu spermatogenézu. Testosterón iniciuje tento proces pôsobením na spermatogónie a následnou stimuláciou meiotického delenia primárnych spermatocytov, čo vedie k tvorbe sekundárnych spermatocytov a mladých spermatíd. Dozrievanie spermatíd na spermie prebieha pod kontrolou folikuly stimulujúceho hormónu. Zatiaľ nie je známe, či je tento hormón nevyhnutný na udržanie už začatej spermatogenézy. U dospelého s hypofyzárnou insuficienciou (hypofyzektómia) sa po obnovení spermatogenézy pod vplyvom luteinizačného hormónu a substitučnej terapie folikuly stimulujúcim hormónom produkcia spermií udržiava injekciami samotného LH (vo forme ľudského choriového gonadotropínu). Toto sa deje napriek takmer úplnej absencii folikuly stimulujúceho hormónu v sére. Tieto údaje nám umožňujú predpokladať, že nie je hlavným regulátorom spermatogenézy. Jedným z účinkov tohto hormónu je indukcia syntézy proteínu, ktorý sa špecificky viaže na testosterón a DHT, ale je schopný interagovať s estrogénmi, aj keď s menšou afinitou. Tento androgén viažuci proteín je produkovaný Sertoliho bunkami. Experimenty na zvieratách naznačujú, že môže byť prostriedkom na vytvorenie vysokej lokálnej koncentrácie testosterónu, ktorý je nevyhnutný pre normálnu spermatogenézu. Vlastnosti androgén viažuceho proteínu z ľudských semenníkov sú podobné vlastnostiam globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), ktorý je prítomný v krvnom sére. Hlavnou úlohou luteinizačného hormónu v regulácii spermatogenézy je stimulácia steroidogenézy v Leydigových bunkách. Testosterón, ktorý vylučujú, spolu s folikuly stimulujúcim hormónom zabezpečuje produkciu androgén viažuceho proteínu Sertoliho bunkami. Okrem toho, ako už bolo uvedené, testosterón priamo ovplyvňuje spermatidy a tento účinok je uľahčený v prítomnosti tohto proteínu.

Funkčný stav semenníkov plodu je regulovaný inými mechanizmami. Hlavnú úlohu vo vývoji Leydigových buniek v embryonálnom štádiu nehrajú hypofyzárne gonadotropíny plodu, ale choriový gonadotropín produkovaný placentou. Testosterón vylučovaný semenníkmi počas tohto obdobia je dôležitý pre určenie somatického pohlavia. Po narodení sa stimulácia semenníkov placentárnym hormónom zastaví a hladina testosterónu v krvi novorodenca prudko klesá. Po narodení však u chlapcov dochádza k rýchlemu zvýšeniu sekrécie hypofyzárneho LH a FSH a už v 2. týždni života sa zaznamenáva zvýšenie koncentrácie testosterónu v krvnom sére. Do 1. mesiaca postnatálneho života dosahuje maximum (54 – 460 ng %). Do 6. mesiaca veku hladina gonadotropínov postupne klesá a až do puberty zostáva rovnako nízka ako u dievčat. Klesajú aj hladiny testosterónu a predpubertálne hladiny sú približne 5 ng %. V tomto období je celková aktivita osi hypotalamus-hypofýza-semenníky veľmi nízka a sekrécia gonadotropínov je potlačená veľmi nízkymi dávkami exogénnych estrogénov, čo je jav, ktorý sa u dospelých mužov nepozoruje. Testikulárna odpoveď na exogénny ľudský choriový gonadotropín je zachovaná. Morfologické zmeny v semenníkoch sa vyskytujú približne v šiestich rokoch veku. Bunky vystieľajúce steny semenných kanálikov sa diferencujú a objavujú sa tubulárne lúmeny. Tieto zmeny sú sprevádzané miernym zvýšením hladín folikuly stimulujúceho hormónu a luteinizačného hormónu v krvi. Hladiny testosterónu zostávajú nízke. Medzi 6. a 10. rokom veku pokračuje diferenciácia buniek a priemer kanálikov sa zväčšuje. V dôsledku toho sa veľkosť semenníkov mierne zväčšuje, čo je prvým viditeľným znakom blížiacej sa puberty. Ak sa sekrécia pohlavných steroidov v predpubertálnom období nemení, potom kôra nadobličiek v tomto období produkuje zvýšené množstvo androgénov (adrenarche), ktoré sa môžu podieľať na mechanizme indukcie puberty. Druhý typ sa vyznačuje náhlymi zmenami v somatických a sexuálnych procesoch: zrýchľuje sa rast tela a dozrievanie kostry, objavujú sa sekundárne sexuálne znaky. Chlapec sa mení na muža so zodpovedajúcou reštrukturalizáciou sexuálnej funkcie a jej regulácie.

Počas puberty existuje 5 štádií:

• I - predpuberta, pozdĺžny priemer semenníkov nedosahuje 2,4 cm;
• II - skoré zväčšenie veľkosti semenníkov (až do maximálneho priemeru 3,2 cm), niekedy riedky rast ochlpenia na spodnej časti penisu;
• III - pozdĺžny priemer semenníkov presahuje 3,3 cm, zjavný rast ochlpenia v oblasti ohanbia, začiatok zväčšovania penisu, možný rast ochlpenia v oblasti podpazušia a gynekomastia;
• IV - plné ochlpenie v ohanbí, mierne ochlpenie v oblasti podpazušia;
• V - úplný vývoj sekundárnych pohlavných znakov.

Po začatí zväčšovania semenníkov pretrvávajú pubertálne zmeny ešte 3 – 4 roky. Ich charakter je ovplyvnený genetickými a sociálnymi faktormi, ako aj rôznymi chorobami a liekmi. Pubertálne zmeny (II. štádium) sa spravidla nevyskytujú skôr ako vo veku 10 rokov. Existuje korelácia s vekom kostí, ktorý je na začiatku puberty približne 11,5 roka.

Puberta je spojená so zmenami v citlivosti centrálneho nervového systému a hypotalamu na androgény. Už bolo uvedené, že v predpubertálnom veku má CNS veľmi vysokú citlivosť na inhibičné účinky pohlavných steroidov. Puberta nastáva v období určitého zvýšenia prahu citlivosti na pôsobenie androgénov mechanizmom negatívnej spätnej väzby. V dôsledku toho sa zvyšuje produkcia luliberínu v hypotálame, sekrécia gonadotropínov hypofýzou, syntéza steroidov v semenníkoch a to všetko vedie k dozrievaniu semenných kanálikov. Súčasne so znížením citlivosti hypofýzy a hypotalamu na androgény sa zvyšuje reakcia hypofyzárnych gonadotropov na hypotalamický luliberín. Toto zvýšenie sa týka hlavne sekrécie luteinizačného hormónu, a nie folikuly stimulujúceho hormónu. Hladina druhého menovaného sa zdvojnásobuje približne v čase objavenia sa ochlpenia na ohanbí. Keďže folikuly stimulujúci hormón zvyšuje počet receptorov pre luteinizačný hormón, zabezpečuje to testosterónovú reakciu na zvýšenie hladiny luteinizačného hormónu. Od 10. roku života dochádza k ďalšiemu zvýšeniu sekrécie folikuly stimulujúceho hormónu, čo je sprevádzané rýchlym nárastom počtu a diferenciácie epitelových buniek tubulov. Hladina luteinizačného hormónu sa zvyšuje o niečo pomalšie do 12. roku života a potom dochádza k rýchlemu nárastu a v semenníkoch sa objavujú zrelé Leydigove bunky. Dozrievanie tubulov pokračuje s rozvojom aktívnej spermatogenézy. Koncentrácia folikuly stimulujúceho hormónu v krvnom sére charakteristická pre dospelých mužov sa stanoví do 15. roku života a koncentrácia luteinizačného hormónu do 17. roku života.

U chlapcov sa zaznamenáva znateľné zvýšenie hladín testosterónu v sére približne od 10 rokov. Vrchol koncentrácie tohto hormónu nastáva vo veku 16 rokov. Pokles obsahu SGBT, ku ktorému dochádza počas puberty, zase prispieva k zvýšeniu hladiny voľného testosterónu v sére. Zmeny v rýchlosti rastu genitálií sa teda vyskytujú aj počas obdobia nízkych hladín tohto hormónu; na pozadí jeho mierne zvýšenej koncentrácie sa mení hlas a dochádza k rastu ochlpenia v podpazuší, rast ochlpenia na tvári sa zaznamenáva už na pomerne vysokej („dospelej“) úrovni. Zväčšenie prostaty je spojené s výskytom nočných výlevov. Súčasne vzniká libido. V polovici puberty sa okrem postupného zvyšovania obsahu luteinizačného hormónu v sére a zvýšenia citlivosti hypofýzy na luliberín zaznamenáva aj charakteristické zvýšenie sekrécie luteinizačného hormónu spojené s nočným spánkom. Toto sa deje na pozadí zodpovedajúceho zvýšenia hladiny testosterónu v noci a jeho pulznej sekrécie.

Je známe, že počas puberty dochádza k početným a rôznorodým transformáciám metabolizmu, morfogenézy a fyziologických funkcií, ktoré sú spôsobené synergickým vplyvom pohlavných steroidov a iných hormónov (STH, tyroxín atď.).

Po jeho ukončení a až do 40-50 rokov veku sa spermatogénne a steroidogénne funkcie semenníkov udržiavajú približne na rovnakej úrovni. Dôkazom toho je konštantná rýchlosť produkcie testosterónu a pulzujúca sekrécia luteinizačného hormónu. Počas tohto obdobia sa však postupne zvyšujú cievne zmeny v semenníkoch, čo vedie k fokálnej atrofii semenných kanálikov. Približne od 50. roku života funkcia mužských pohlavných žliaz začína pomaly slabnúť. Počet degeneratívnych zmien v kanálikoch sa zvyšuje, počet zárodočných buniek v nich klesá, ale mnohé kanáliky naďalej vykonávajú aktívnu spermatogenézu. Semenníky sa môžu zmenšiť a mäknúť, počet zrelých Leydigových buniek sa zvyšuje. U mužov nad 40 rokov sa hladiny luteinizačného hormónu a folikuly stimulujúceho hormónu v sére výrazne zvyšujú, zatiaľ čo rýchlosť produkcie testosterónu a obsah jeho voľnej formy klesajú. Celková hladina testosterónu však zostáva niekoľko desaťročí rovnaká, pretože sa zvyšuje väzbová kapacita SGLB a spomaľuje sa metabolický klírens hormónu. Toto je sprevádzané zrýchlenou premenou testosterónu na estrogény, ktorých celkový obsah v sére sa zvyšuje, hoci hladina voľného estradiolu sa tiež znižuje. V testikulárnom tkanive a krvi, ktorá z nich prúdi, sa znižuje množstvo všetkých medziproduktov biosyntézy testosterónu, počnúc pregnenolónom. Keďže v starobe a senilnom veku množstvo cholesterolu nemôže obmedziť steroidogenézu, predpokladá sa, že mitochondriálne procesy premeny prvého na pregnenolón sú narušené. Treba tiež poznamenať, že v starobe je hladina luteinizačného hormónu v plazme síce zvýšená, ale toto zvýšenie zrejme nie je dostatočné na zníženie obsahu testosterónu, čo môže naznačovať zmeny v hypotalamických alebo hypofyzárnych centrách regulujúcich funkciu pohlavných žliaz. Veľmi pomalý pokles funkcie semenníkov s vekom necháva otvorenú otázku úlohy endokrinných zmien ako príčin mužskej menopauzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]